中藥注射劑不良反應分析

摘 要 目的：分析中藥注射劑不良反應發生的原因及特點，對中藥注射劑在臨床合理安全用藥提供參考。方法：結合不良反應監測信息，對中藥注射劑不良反應的現狀、特點及發生原因進行探討。結果：總結出引起不良反應的主要品種中藥注射劑在中草藥自身的成份，用法用量、原料藥的質量等方面存在的致使引發不良反應的問題以及相關的解決方法，以期盡量避免或減少中藥注射劑不良反應的發生，保證臨床用藥全。結論：通過改進生產工藝、及注意臨床合理使用，加強不良反應監測，可以減少或避免中藥注射劑不良反應的發生。

關鍵詞 中藥注射劑 藥品不良反應 防范措施

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.221

Abstract Objective:To provice drug safety information for doctor's clinical practice，we need a comprehensive understanding of the occurrence and characteristic of ADR caused by TCM injections.Method:Combined with Imformation quoted by Adverse Drug Reaction Monitoring Centre of Guangxi Zhuang minority Autonomous Region，to explore the characteristics and reasons.Result:To summarized the problems of the ingredient of Chinese herbal medicine，usage and dosage，the quality of raw material and related solutions，in order to avoid the occurrence of ADR and ensure the safety of drug use in clinical practice.Conclusion:By improving the production process，and pay attention to rational clinical use，to strengthen monitoring of adverse reactions，reduce or avoid the traditional Chinese medicine injection adverse reactions.

Key Words Chinese medicine injection;Drug adverse reactions;Preventive measures

中藥注射劑(TCMI)是指中藥材經提取、純化后制成的供注入人體的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，種類包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液，可用于肌內、靜脈注射或靜脈滴注等^［1］，它是20世紀后期發展起來的中藥新劑型，為中藥在防治疾病中發揮更大的作用開辟了新的途徑。目前，全國有400多家企業生產已有批準文號的中藥注射劑共109種(包括59種單味藥及50個多味藥)，年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次^［2］。

中藥注射液具有藥效迅速，作用可靠的優點。一些不適宜口服，不易被胃腸道吸收、對胃腸道有刺激性、易被消化液破壞的中藥，可以制成中藥注射劑來解決問題。某些中藥注射劑還可以通過穴位注射發揮特有的療效。但是由于注射劑的制造過程復雜，制備環境設備要求高，加上中藥藥材質量、雜質、有效成份的原因，近年來由中藥注射劑引發的藥品不良反應報道也見諸報端^［3］。如魚腥草注射液^［4］、葛根素注射液^［5］、刺五加注射液^［6］等中藥注射液，用藥者使用過程中發生過嚴重的藥品不良反應。

中藥注射劑不良反應的統計分析

數據來源：通過檢索廣西壯族自治區藥品不良反應監測中心數據庫中2010年中藥注射劑不良反應病例報告，按藥品種類、用藥途徑、不良反應臨床表現進行統計分析。

不良反應涉及中藥注射劑的分布

中藥注射劑不良反應涉及的藥品種類：通過對該組病例報告統計得不良反應居前10位的藥品及構成比例顯示，產生的不良反應的中藥注射劑以清熱解毒類以及心腦血管類為主，其中以參麥注射液、清開靈注射液與注射用雙黃連發生的頻率最高。結果見表1。

不良反應的臨床表現：中藥注射液產生的藥品不良反應累及身體功能器官分類共31項^［7］，本組統計數據涉及10項，共發生856例中以皮膚及附件損害最多，全身性損害和胃腸道損害分居二、三位。可以看出中藥注射劑的不良反應在臨床上有多種表現，且有些病例同時累及多個人體器官的傷害^［8］。

不良反應的特點總結：目前中國列入國家標準的中藥注射劑總共有109種，藥品不良反應的發生率較高，其臨床ADR表現呈多樣性，累及多個身體器官，通過對該組不良反應病例報告的分析得到中藥注射劑涉及的器官系統分類和臨床表現，皮膚及附件損害(皮疹、瘙癢、蕁麻疹、皮炎)683例，全身性損害(過敏性休克，寒戰，發熱)316例，呼吸系統損害(呼吸困難、哮喘、胸悶、咽癢、喉頭水腫)205例，胃腸系統損害(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)183例，用藥部位損害(注射部位疼痛、注射部位皮炎)115例，交感和副交感神經系統損害(面部潮紅、口干、口渴)98例，中樞和外周神經系統紊亂(頭暈、頭痛、頭脹、驚厥)65例，心律紊亂(心悸、心動過速、房顫)43例，心血管損害(低血壓、靜脈炎)21例，其他(視覺損害、白細胞減少、神經紊亂等)12例。

引起中藥注射劑不良反應的因素

目前中藥注射劑還未能實現完全提取有效成份的單體來配制^［9］。中藥材中未能去除的動植物蛋白、鞣質等雜質極易引起過敏反應，藥物本身在生產或貯存中又可能產生新的雜質，臨床不合理配伍，配制操作過程中污染等因素都可誘發中藥注射劑的藥品不良反應^［10］。因此，引起中藥注射劑ADR的原因是多方面的。

中藥藥材質量：由于藥材產地不同，受土質、氣候、采收季節等種植條件的影響，其中所含成份可能有較大差異，不同基源的同一藥材差別更大。藥材質量的不穩定性，往往造成中藥注射劑批次間質量的差異，進而導致其不良反應也不盡相同。

中藥自身成份：中藥注射劑成份復雜，其中動植物蛋白、多糖、鞣質等物質極易引起過敏反應。此外，制劑中附加劑在化學合成中產生的雜質，以及藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質也可形成過敏原。清熱解毒類中藥如金銀花、茵陳、魚腥草等品種中，幾乎都含有綠原酸，且含量較高。綠原酸被認為是半抗原物質，與蛋白質結合后有致敏性。而某些中藥成份如水牛角、鹿茸精等含異型蛋白，具有抗原性，容易產生過敏反應。中藥注射劑中某些有效成份具有溶血性，如三七皂苷、人參總皂苷、其他三萜皂苷等均可能引起溶血性反應^［11］。

質量標準及工藝問題：中藥的作用是多成份、多途徑與多靶點，其毒性的表現不能簡單地以一個或幾個已知成份的含量來判斷，需要通過科學合理的實驗設計和規范的實驗研究才能得到有效的驗證。由于中藥注射劑起源于上世紀70年代，大多是由口服制劑發展而來的，當時中藥注射劑品種達700多種，隨著時代的進步，質量標準的提高，部分品種已經淡出，現在已有國家標準的10多種中藥注射劑中，由于藥品標準頒布的時間不同，已有的中藥注射劑的質量標準中不可避免地留下當年技術發展水平的烙印，因而水平參差不齊^［12］。除少數新藥標準外，大部分中藥注射劑的質量標準還有待提高。

防范措施

提高藥材質量：藥材是生產中藥注射劑的源頭，源頭質量關如果出現問題，將很難保證中間體和終產品的質量，將對產品的安全性產生極大的影響。由于藥材質量常常受到野生與栽培、產地、環境條件、加工炮制方法、儲存條件、運輸過程以及農藥殘留、外源性污染等多方面的影響，容易造成質量不穩定，因此，原料成為影響中藥注射劑內在質量和安全性的最重要的因素之一。這就要求藥材從采收到提取之間的時間嚴格控制，如果這個環節沒有把好關，則可能造成藥材發霉、變質，而帶來微生物及其毒素等污染，由此可能導致嚴重的不良反應。中藥材生產廠家嚴格按照我國中藥材生產質量管理規范GAP規范來生產中藥材，可以從源頭上解決中藥材、中藥飲片和中成藥的質量問題。

改善中藥注射劑生產工藝：制造工藝落后是導致中藥注射劑產生不良反應的因素之一。因此在生產過程中應嚴格根據《藥品生產質量管理規范》(GMP)的要求，嚴格執行工藝規程，并加強輔料的安全性和輔料與不良反應發生相關性的研究^［13］。

加強中藥注射劑的上市后再評價：藥品上市后再評價是指根據醫藥學的最新學術水平，從藥理學、藥劑學、臨床醫學、藥物流行病學、藥物經濟學及藥物政策等方面，對已批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應、用藥方案、穩定性及費用等是否符合安全、有效、經濟的合理用藥原則做出科學評價和估計。為進一步做好中藥注射劑安全性再評價工作，2010年國家食品藥品監督管理局組織制定了《中藥注射劑安全性再評價非臨床研究技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價臨床研究評價技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價質量可控性評價技術原則》、《企業對中藥注射劑風險控制能力評價技術原則》、《中藥注射劑安全性再評價風險效益評價技術原則》、《中藥注射劑風險管理計劃指導意見》等七個技術規范。

討 論

中藥注射劑引發的藥品不良反應引起了人們普遍的關注，為了更好地促進中藥注射液的藥品質量，藥品生產企業要加強研究，改善中藥注射液的生產工藝，新技術、新工藝在中藥注射劑的研究與生產中的突破，提高中藥注射劑的生產水平及技術含量。同時要以科學、嚴謹和對患者高度負責的精神，對中藥注射劑進行上市后安全性、有效性、處方組成、功能主治等內容的再評價^［14］。國家藥品監管部門應該發揮藥品質量監管、藥品不良反應監測的職能，把中藥注射液發生藥品不良反應事件的幾率降至最低。

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