中西醫(yī)結(jié)合治療急性百草枯中毒肺損傷

百草枯(PQ)化學(xué)名1，1’-二甲基-4，4’-聯(lián)吡啶二氯化物，屬有機(jī)雜環(huán)類觸殺、滅生型高毒性除草劑，PQ對(duì)人毒性較強(qiáng)，口服致死量20mg/kg，其死亡率25%～80%，無(wú)特效解毒劑。本文就近年來(lái)PQ中毒肺損傷的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展綜述如下。

PQ中毒的肺損傷機(jī)制

臨床上常見的中毒途徑為口服，口服吸收率5%～15%，0.5～4小時(shí)達(dá)血漿峰濃度。PQ在體內(nèi)分布迅速而且廣泛，能被肺泡主動(dòng)攝取，PQ聚集在肺組織后，經(jīng)NADPH輔助的單電子還原為自由基，再經(jīng)過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化等一系列鏈鎖反應(yīng)，生成更多的自由基。大量的氧自由基可引發(fā)細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，使細(xì)胞膜受損，通透性增高，鈣通道開放，細(xì)胞外Ca2+順濃度梯度大量?jī)?nèi)流，最終形成磷酸鹽沉積于線粒體，使線粒體結(jié)構(gòu)及功能破壞，導(dǎo)致胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡。氧自由基和細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載可激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子、前炎性遞質(zhì)、趨化因子等多種生物活性因子的合成和釋放，促使炎癥及其肺纖維化的發(fā)生。

中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

PQ中毒，強(qiáng)調(diào)早期、綜合、規(guī)律、全程治療，只有這樣才能有效降低死亡率。

促進(jìn)PQ排泄：⑴清除尚未被吸收的毒物：經(jīng)口攝入，PQ主要在小腸吸收，故入院后盡早洗胃、吸附及導(dǎo)瀉非常重要。洗胃液最好用肥皂水或2%碳酸氫鈉等堿性溶液，洗胃后立即給予蒙脫石散18g，20%甘露醇250ml及25%硫酸鎂40ml混合后口服以吸附、導(dǎo)瀉。中藥生大黃浸泡液既能導(dǎo)瀉，又有抗氧化及抑制炎癥反應(yīng)作用，有一定臨床效果。⑵清除血液中的毒物：¹強(qiáng)制性利尿：在充分補(bǔ)液的基礎(chǔ)上，早期強(qiáng)制性利尿在理論上是有效的。²血液凈化：目前臨床上廣泛應(yīng)用的血液凈化療法有血液灌流(HP)、血液透析(HD)及持續(xù)靜脈濾過(guò)(CVVH)。HP的最佳時(shí)機(jī)應(yīng)在中毒后6～12小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。

抗脂質(zhì)過(guò)氧化：PQ中毒導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，從而造成細(xì)胞組織損傷。維生素C和E、谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、依達(dá)拉奉等為公認(rèn)的抗氧化劑。

減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和促進(jìn)炎癥緩解：PQ中毒所致的肺纖維化可能與免疫介導(dǎo)的損傷有關(guān)，免疫抑制劑可以對(duì)抗非特異性炎癥，從而抑制肺損傷和肺纖維化。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺和甲潑尼龍沖擊療法能抑制炎癥，減少粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的活性氧簇生成，可能有效抑制呼吸衰竭和降低中重度PQ中毒病人死亡率。

促進(jìn)肺泡表面活性物質(zhì)合成：馬玉騰等研究發(fā)現(xiàn)，氨溴索能明顯增加SP-A的合成和分泌，降低肺泡表面張力的作用，促進(jìn)肺泡氣-液界面的表面活性膜的形成，減輕PQ中毒所致的急性肺損傷。

抑制肺纖維化：佟飛等觀察PQ中毒大鼠發(fā)現(xiàn)，肺纖維化與MMPs/TIMP比例的失衡有關(guān)，MMP抑制劑可能是治療PQ中毒的新途徑之一。

其他療法：¹抗膽堿類藥物的應(yīng)用：有研究發(fā)現(xiàn)山莨菪堿可明顯抑制MDA含量和酸性磷酸酶(ACP)、β-葡萄糖醛酸甘酶(β-G)活性的升高，減輕PQ引起的肺損傷。鹽酸戊乙奎醚作為新型抗膽堿藥，對(duì)PQ中毒急性肺損傷的保護(hù)作用有望成為新的治療研究方向。²乙酰水楊酸的應(yīng)用：Dinis-Oliveira等通過(guò)Wistar鼠中毒模型，水楊酸鈉(NaSAL)能有效抑制肺組織NF-kB等前炎癥因子，清除氧自由基，抑制髓過(guò)氧化物酶和血小板的聚集，從而有效減輕肺組織的損傷，防止肺組織細(xì)胞的凋亡。³烏司他丁的應(yīng)用：大劑量烏司他丁可以使肺部炎癥反應(yīng)明顯減輕，肺纖維化得到有效抑制，且TNF、彈性蛋白酶、SOD、MDA、MMP-9均有明顯改善。⁴中醫(yī)中藥的應(yīng)用：百草枯作為一種外邪，在中毒初期患者大多數(shù)表現(xiàn)為肺失宣降，津液輸布失司，治療以清熱化痰為主。中期，采用化痰祛瘀相結(jié)合。后期，表現(xiàn)為肺脾腎三臟之虛，治療注重補(bǔ)益肺脾腎三臟。

血必凈注射液的應(yīng)用：李曉嵐等發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可以減少血小板的黏附和聚集，抑制纖維母細(xì)胞合成膠原，降低毛細(xì)血管的通透性，減少炎性滲出，促進(jìn)炎癥吸收。早期血必凈聯(lián)合HP治療急性PQ中毒可以更加有效保護(hù)PQ對(duì)重要臟器的損害，降低PQ中毒的病死率。

阿魏酸鈉(SF)的應(yīng)用：SF是當(dāng)歸、川芎提取物阿魏酸的鈉鹽，可以降低血漿及肺組織ET水平，拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮，并能增加NO合成，降低肺動(dòng)脈壓，擴(kuò)張氣道。

姜黃素的應(yīng)用：姜黃提取物即姜黃素，Venkatesan N等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以降低PQ大鼠的死亡率，減輕中毒后肺纖維化。

黃芩苷的應(yīng)用：黃芩苷是傳統(tǒng)中藥黃芩的主要成分之一，可以抑制TNF-α活性，減輕肺組織的炎性損傷。

葛根素能顯著提高大鼠體內(nèi)SOD水平，有效對(duì)抗PQ染毒后MDA含量的增加，從而具有抗氧化、抑制自由基引發(fā)的組織細(xì)胞損傷，防治肺纖維化的作用。丹參及川芎嗪注射液能活血化瘀，改善微循環(huán)，清除自由基，對(duì)PQ中毒亦有一定的治療作用。

活性氧的產(chǎn)生是PQ引起的多臟器損傷的主要機(jī)制，肺是PQ的主要靶器官，其中Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞通過(guò)聚胺途徑對(duì)PQ的主動(dòng)攝取是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化，大量炎性因子分泌，血管內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)肺泡炎、肺出血、肺水腫及肺纖維化，導(dǎo)致呼吸功能衰竭是PQ中毒患者死亡的主要原因。因此，減少肺對(duì)PQ的攝取，加速PQ的排泄和滅活是當(dāng)前迫切需要研究的課題。鑒于目前無(wú)特效治療方法，因此，PQ中毒應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期、綜合、規(guī)律、全程治療，更有待于新的特性藥物的研究開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

1Shimada H，Hirai K，Simamura E，et al.Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion channel 1 acts as an NADH-dependent oxidoreductase［J］.J Biol Chem，2009，284(42):28642-28649.

2田英平，邱澤武.百草枯中毒的救治［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27(15):1166-1169.

3Yoshida T，Tanaka M，Sotomatsu A，et al.Effect of methyl-prednisolone-pulse therapy on superoxide production of neu-trophils［J］.Neurol Res，1999，21:509-512.

4Ma YT，Tian YP，Su JL，et al.Influence of ambroxol on paraquat-induced lung tissue injury and change of pul-monary surfactant-associated protein A in the experimental rats［J］.Zhong hua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi，2006，24:348-351.

5佟飛，田英平，石漢文，等.急性百草枯中毒大鼠肺組織中基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑表達(dá)變化的研究［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2006，26(1):41-43.

6Dinis-Oliveira RJ，Sousa C，Remiao F，et al.Sodium salicylate prevents paraquat-induced apoptosis in the rat lung［J］.Free Radic Biol Med，2007，43(1):48-61.

7Dinis-Oliveira RJ，Sousa C，Remiao F，et al.Full survivalof paraquat-exposed rats after treatment with sodium salicylate［J］.Free Radic Biol Med，2007，42(7):1017-1028.

8Dinis-Oliveira RJ，Pinho PG，F(xiàn)erreira AC，et al.Reactivity of paraquat with sodium salicylate:formation of stable complexes［J］.Toxicology，2008，249(1):130-139.

9李曉嵐，高景利，王愛田.早期血必凈聯(lián)合血液灌流治療急性百草枯中毒的療效觀察［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2008，28(5):745-747.

10Venkatesan N，et al.Pulmonary protective effects of curcumin against paraquat toxicity［J］.Life-Sciences，2000，66(2):21.

11劉建輝，馬玉騰，石漢文，等.百草枯中毒大鼠急性肺損傷時(shí)黃芩苷對(duì)肺組織中血紅素氧合酶-1表達(dá)的影響［J］.中華勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2006，24(6):337-339.

