腎交感神經射頻消融術治療頑固性高血壓的研究進展

[摘要] 原發性高血壓是以體循環動脈壓增高為主要表現的臨床綜合征，長期高血壓可影響重要臟器尤其是心、肺、腎的功能，最終導致臟器功能衰竭。頑固性高血壓也稱為難治性高血壓，定義為在改善生活方式的基礎上，應用足夠劑量且合理的3種或以上降壓藥物（包括利尿劑）之后血壓仍未達標。此類患者易發生多種危重并發癥如心腦血管意外（如腦卒中、心力衰竭、心肌梗死等）、腎功能衰竭，甚至猝死。因此，應積極調整不當生活方式、采用合理藥物治療以最大程度降低血壓，若血壓仍控制不佳的高危患者可考慮腎交感神經射頻消融術。

[關鍵詞] 頑固性高血壓；腎交感神經射頻消融術

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）21-63-03

Study process of treating resistant hypertension by renal sympathetic denervation

SONG Tingting

Shijitongle Community Health Station of Changfeng Lane Baiyu Community Health Center in Shanghai Putuo District， Shanghai 200063，China

[Abstract] Primary hypertension is a syndrome which characterizes as elevated arterial blood pressure of systemic circulation.Long term of high blood pressure may cause drawbacks on important organs such as heart， lung and kidney which may due to function loss at last.Resistant hypertension is defined as blood pressure above the target range set by current guidelines despite the control of lifestyle and three or more antihypertensive drugs of different classes，including a diuretic，at their maximum or highest tolerated doses. Those patients are at a high risk of the occurrence cerebro-vascular events which may threaten their lives. As a result，it is quite critical to control blood pressure in these people，with improving lifestyle and better drug combination，or renal sympathetic denervation.

[Key words] Resistant hypertension；Renal sympathetic denervation

高血壓已成為中西方國家最常見的慢性疾病之一，但各國的控制率、達標率均報道不一。根據我國衛生部《中國心血管病報告2008-2009》數據顯示，我國目前高血壓患者至少2億，每年因高血壓導致的心血管疾病死亡人數可高達100萬人，因此控制血壓在預防心血管疾病的發生與死亡中具有重要作用。2010年中國高血壓防治指南[1-2]指出，在改善生活方式基礎上，應用足夠劑量且合理的3種降壓藥物（包括利尿劑）之后，血壓仍在目標水平（一般人群140/90 mm Hg，糖尿病患者130～139/80～85 mm Hg，慢性腎臟疾病130/80 mm Hg）之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標時，稱為頑固性高血壓（也稱難治性高血壓）[3]。據報道[4]，我國頑固性高血壓的發病率占高血壓患者的10%～20%，而國外報道發生率為16%～22%[5-6]。此類患者血壓長期控制不佳，故常伴有重要的靶器官損害，對心臟、大腦、腎臟、肺臟等造成不可逆的影響，發生各種危重合并癥（如心腦血管意外）的幾率也大大增加，致死率和致殘率較高，且影響存活患者的生存質量。因此，選擇合適的治療方法、積極將血壓控制達標是改善患者生活質量、提高生存率的重要手段和首要目標。

1 頑固性高血壓的診斷

在建立頑固性高血壓的診斷之前，需與假性頑固性高血壓和繼發性高血壓行鑒別診斷[7]。

1.1 假性頑固性高血壓

包括：（1）治療方式不當。患者對治療的依從性較差未能堅持按時服藥或者擅自減藥、換藥、停藥；使用降壓藥物的劑量不足、未使用利尿劑等等；（2）患者測量血壓的方法不當。如測量前未安靜休息、吸煙、飲酒、運動后測量血壓等；（3）診所高血壓（俗稱白大衣高血壓）。指在醫院診室血壓升高，但在診室外血壓正常的情況，對此類患者應在家反復自測血壓或者監測24 h動態血壓以明確；（4）生活方式不當。肥胖、高鈉高脂飲食、吸煙、過度飲酒、缺乏運動均是導致頑固性高血壓的常見原因[8]；（5）醫源性。患者同時服用的其他藥物可能干擾降壓藥的作用或本身具有升高血壓的不良反應，如擬交感藥物（麻黃素、腎上腺素）、糖皮質激素、非甾體類消炎藥、促紅細胞生成素、環孢素、他克莫司、口服避孕藥、抗抑郁藥以及中草藥如甘草、人參等[9]。

1.2 繼發性高血壓

繼發性高血壓常見的病因有睡眠呼吸暫停綜合征、慢性腎臟疾病、原發性醛固酮增多癥、腎動脈狹窄。既往國外有兩個研究報道了頑固性高血壓患者中睡眠呼吸暫停綜合征患者的發病率分別為71%和85%，而在血壓控制良好患者中此比例僅為38%[10]。慢性腎臟疾病不僅僅可導致頑固性高血壓，還是高血壓導致靶器官損傷的合并危險因素之一。慢性腎臟疾病患者使用三種或以上降壓藥物控制血壓達標<130/80 mm Hg者僅15%，提示腎臟與血壓之間具有復雜的關聯。而在頑固性高血壓患者中約10%～20%患者是由原發性醛固酮增多癥引發[11]，表現為反復發作的低鉀血癥、但也有50%左右患者血鉀含量正常。腎動脈狹窄（>70%）約占65歲以上頑固性高血壓患者中10%以上[3]。心血管造影時腎動脈造影往往可發現20%左右的腎動脈狹窄。纖維肌發育不良也可能是導致腎動脈狹窄的一個原因，往往發生于50歲以下的女性中。其他可能原因還包括嗜鉻細胞瘤、Cushing綜合征、甲狀腺功能亢進危象、血管炎等。

2 頑固性高血壓的治療

控制血壓的最終目的是預防靶器官不可逆的損傷、降低心腦血管疾病的發生率和死亡率，對頑固性高血壓患者，可首先通過生活方式干預、提高藥物依從性、調整降壓藥物，若血壓仍控制不佳的高危患者可考慮腎交感神經射頻消融術。

2.1 非藥物干預

2.1.1 改善生活方式 包括減輕體重、調整飲食、減少鈉鹽（<6 g/d）和脂肪攝入、適當補充富含鈣和鉀的蔬菜。戒煙限酒，每日進行適當的、規律的運動，保持情緒穩定，規律作息。

2.1.2 提高患者對治療的依從性[12] 保證正確、堅持按照醫囑服藥，推薦給予長效制劑，簡化服藥流程，患者服藥便利，從而可提高依從性。此外，醫務工作者也應經常對患者的服藥情況進行隨訪和記錄，以便提高治療效果，及時調整藥物。

2.2 藥物治療

藥物的選擇與結合取決于是否存在終末器官的損傷及其損傷程度，頑固性高血壓的藥物治療至少包括三種（包括利尿劑），但藥物的選擇與合并取決于是否存在靶器官損傷，目前尚罕見隨機、對照臨床研究來探討何種聯合用藥方案在頑固性高血壓中具有較好療效。對于高血壓患者，常見的降壓藥物合理搭配方案包括[13]：利尿劑+血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑+鈣離子拮抗劑、鈣離子拮抗劑+血管緊張素轉換酶抑制劑；頑固性高血壓患者較好的聯合治療是在利尿劑基礎上加用血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑；此外，還可考慮非常規藥物聯合[3，12，14]：如螺內酯+噻嗪類或袢利尿劑、二氫吡啶類鈣離子拮抗劑+非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑+血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等等；若血壓仍控制不佳可考慮加用中樞降壓藥物（可樂定、甲基多巴）、血管擴張藥物（肼屈嗪、米諾地爾）、內皮素受體拮抗劑等。

3 腎交感神經消融術的研究進展

3.1 背景

頑固性高血壓臨床血壓控制達標較難，這部分患者非常棘手，因長期血壓的波動將造成患者腦卒中、心肌梗死、充血性心力衰竭及腎功能衰竭的危險增加。典型的病理生理特征即為藥物難以控制及持續發展的重要器官損傷，而其潛在的機制可能是由于交感神經系統的過度激活所致[15]。腎臟交感神經上起自胸椎10，下至腰椎1，隨腎動脈進入腎臟，主要分布于腎血管外膜，其傳入、傳出神經與中樞神經系統有著密切的關聯。腎交感傳入神經的過度激活將刺激中樞神經系統分泌加壓素等升壓激素，而傳出神經過度激活將使腎血管收縮致腎素-血管緊張素-醛固酮系統的進一步活化，導致血壓升高。2007年，腎臟交感神經射頻消融術[16]嘗試用于治療頑固性高血壓并取得了滿意的療效，具有潛在的臨床應用價值。

3.2 適應證與禁忌證

當患者具備以下條件可考慮行腎臟交感神經射頻消融術[16-18]：（1）診室收縮壓≥160 mm Hg（2型糖尿病患者≥150 mm Hg）；（2）已服用≥3種降壓藥物（患者具有服藥的良好順應性）；（3）排除繼發性高血壓；（4）腎功能正常或輕度受損（腎小球濾過率GFR≥45 mL/（min·1.73 m²）；（5）腎動脈結構正常，無之前腎動脈介入手術史、無顯著的腎動脈狹窄或其他異常。而禁忌證為：（1）腎動脈解剖結構異常（包括直徑<4 mm、長度<20 mm、纖維肌發育不良、顯著的腎動脈狹窄）；2）GFR<45 mL/（min·1.73 m²）。此外，對于那些解剖結構變異如多支腎動脈或副腎動脈的患者也應謹慎行此手術。

3.3 近期研究進展

腎交感神經消融術用于治療頑固性高血壓已通過多個大規模、多中心的臨床實驗評估療效，其中較著名的為概念驗證研究HTN-1[16]和隨機對照的HTN-2研究[18]。HTN-1研究入選患者45例在行腎交感神經消融術前平均服用4.7種降壓藥物，平均血壓為177/101 mm Hg；主要觀察終點為降壓效果以及手術的長期安全性，次要終點定義為手術后的腎功能及去甲腎上腺素的升高速率。治療1個月后患者的收縮壓和舒張壓較基礎血壓值分別下降14 mm Hg和10 mm Hg，而在12個月后則降低了27 mm Hg和17 mm Hg（P=0.026），之后延長隨訪時間至24個月也未發現血壓升高的現象[19]。

近期發表的HTN-2研究[18]共入選106例頑固性高血壓患者（收縮壓≥160 mm Hg；2型糖尿病患者≥150 mm Hg），經2周洗脫期后按1：1隨機分入治療組和對照組（繼續用原來藥物治療），患者初始平均血壓為178/96 mm Hg，平均使用5.3種降壓藥物，經腎交感神經消融治療6周后，治療組患者血壓顯著下降32/12 mm Hg（P<0.0001），而對照組血壓無顯著變化；血壓顯著下降的患者中有20%減少了降壓藥物的數量或劑量，對20例患者延長隨訪時間達6個月后，治療組患者的血壓繼續降低11/7 mm Hg（P=0.007/0.014）。

3.4 安全性

在HTN系列研究中，最常見的不良反應為疼痛，給予鎮痛藥物和鎮靜藥物均可緩解；7例患者（13%）術中發生一過性心動過緩，給予阿托品后能夠糾正；心血管事件發生率在治療組3例和對照組2例中差異無統計學意義；約1/4患者術后出現GFR增加（>20%），僅1例患者發現GFR下降，可能由于血壓降低過多所致；4例患者（1.9%）出現股動脈假性動脈瘤[20]，均采用保守治療；1例患者出現腎動脈夾層（經腎動脈支架處理后好轉）；另1例患者手術6月后原有腎動脈狹窄加重，也經支架植入術治療后改善；其他罕見的不良反應還包括泌尿道感染、腰背疼痛、麻木等，未出現嚴重并發癥。總的來說，HTN研究表明腎交感神經消融術具有良好的安全性。

4 結語

隨著人口老齡化和超重人口迅速增長，高血壓的患病率有明顯升高的趨勢，在臨床實踐中，頑固性高血壓也越來越常見。對頑固性高血壓患者，首先應與假性頑固性高血壓、繼發性高血壓進行鑒別診斷，對此部分患者應進行個體化治療、治療原發病后血壓可能會得到改善。對確立診斷的頑固性高血壓患者，首先應給予評估，改善不良生活方式，調整降壓藥物，若血壓仍然居高不下，且存在高危的靶器官損傷，對那些收縮壓≥160 mm Hg（2型糖尿病患者≥150 mm Hg）、已服用≥3種降壓藥物、排除繼發性高血壓、GFR≥45 mL/（min·1.73 m²）、腎動脈結構正常的患者可考慮行經皮腎交感神經射頻消融術，目前研究顯示該手術具有一定療效、安全性較好，具有潛在的臨床應用前景。

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（收稿日期：2012-09-11）