胰高血糖素樣肽—1的生物學及相關(guān)藥物研究

[摘要] 19世紀60年代發(fā)現(xiàn)了腸道對葡萄糖具有調(diào)節(jié)作用。這種生理現(xiàn)象主要是由兩個被稱為“腸促胰素”的腸內(nèi)因子：胰高糖素樣肽-1（7-37）/（7-36）酰胺和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（1-42）介導(dǎo)的。GLP-1與GLP-1受體的結(jié)合，刺激cAMP生成，增加葡萄糖依賴性胰島素分泌。研究還證明在體外人的胰島制備中，GLP-1介導(dǎo)β-細胞凋亡的減弱和胰島素反應(yīng)性增強。很明顯GLP-1/GLP-1受體軸是葡萄糖代謝的關(guān)鍵性生理調(diào)節(jié)器，因此GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑成為治療糖尿病藥物研發(fā)的焦點。

[關(guān)鍵詞] 腸促胰素效應(yīng)；葡萄糖依賴性促胰島素多肽；胰高血糖素樣肽-1；GLP-1受體激動劑；二肽基肽酶-4抑制劑；糖尿病

[中圖分類號] R977.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）21-58-02

Botanical and pharmaceutical research on glucagon-like peptide-1

LI Lei1 LI Li'an2

1.Outpatient Department， Art College of the PLA， Beijing 100081，China；2.Department of Gynaecology and Obstetrics， PLA General Hospital， Beijing 100853，China

[Abstract] The regulating effect of intestinal on glucose was found in 1960s.This physiologic phenomenon is primarily mediated by two enteric factors going by the name of the incretins： glucagon-like peptide-1 （7-37）/（7-36）-amide （GLP-1） and glucose dependent insulinotropic polypeptide （1-42）. The combination of GLP-1 with GLP-1 receptor stimulates the production of cAMP and enhances the secretion of Glucose dependent insulin. It also demonstrates GLP-1 mediateds the attenuation of β-cell apoptosis and enhances the responsiveness of insulin in an ex vivo human islet preparation. It is clear the GLP-1/GLP-1 receptor axis is a key physiologic regulator of glucose metabolism. Therefore GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitor become the focus of reserch and development on diabetes drugs.

[Key words] Incretin effect；Gastric inhibitory polypeptide；Glucagon-like peptide-1；GLP-1 receptor agonists； Ddipeptidyl peptidase-4 inhibitors； Diabetes mellitus

腸促胰素（incretin）的發(fā)現(xiàn)開啟了糖尿病治療的新篇章，早在上世紀60年代，Mcintyre N等[1-2]發(fā)現(xiàn)，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，證明了腸道對葡萄糖的調(diào)節(jié)作用，提出了“腸促胰素效應(yīng)”（incretin effect）。而Perley等證實，這種“腸促胰素效應(yīng)”所產(chǎn)生的胰島素占進食后胰島素總量的50%以上。腸促胰素由兩種多肽組成。一種命名為葡萄糖依賴性促胰島素多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）（1-42）。另一種為胰高血糖素樣多肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）。T2DM腸促胰島素效應(yīng)降低表現(xiàn)為對GIP的治療的抵抗[3]和進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人減小。而注射GLP-1引起強大的胰島素分泌反應(yīng)并使血糖正常化[4]，因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點。本資料僅就GLP-1的生物學及有關(guān)的藥物研究做一下介紹。

1 GLP-1的生理作用

釋放進入血液循環(huán)的GLP-1直接作用于胰島，以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素（insulin），主要通過以下幾方面發(fā)揮降糖作用。……