我國目前一線抗HIV治療方案的療效與不良反應

王江蓉 沈銀忠 孫建軍 鄭毓芳 張仁芳 劉 莉 江雪燕 齊唐凱 盧洪洲

自1981年首次報告獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS，簡稱艾滋病)以來，艾滋病在全球迅速蔓延，已經變成了人類前所未有的最具毀滅性的疾病。隨著我國“四免一關懷政策”的落實，很多符合抗病毒治療條件的HIV感染者都接受了免費高效抗反轉錄病毒治療(high active antiretroviral therapy，HAART)。齊多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+施多寧(EFV)與司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+施多寧(EFV)是目前國內常用的HAART一線治療用藥方案，兩組方案的臨床療效均穩定可靠，但其之間的療效是否存在差異，不良反應發生率有無差別，目前國內尚無相關文獻報道［1］。現回顧筆者所在中心接受抗病毒患者治療數據，就這兩方案的療效及安全性進行分析，為臨床更好制定抗病毒治療方案提供依據。

對象與方法

1.研究對象:2005年9月～2010年4月在上海市公共衛生臨床中心就診并接受抗病毒的HIV感染者362例(其血液標本均在本科室檢測)，均符合美國CDC 1993年頒布的HIV/AIDS診斷標準，并采用AZT或D4T+3TC+EFV進行HAART治療的患者。所用藥物為國家衛生部提供的AIDS免費治療藥物，用藥劑量按照《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》進行。

2.方法:(1)治療和觀察:在確定入選病例后，收集患者年齡、性別、治療方案調整以及基線時CD4值，然后根據時間順序記錄患者用藥6、12、24和36個月時的CD4值以及不良反應情況(血脂、血糖、脂肪重新分布、末梢神經炎等情況)。(2)免疫學有效的定義:在HAART后3個月，CD4+T淋巴細胞數與治療前相比增加了30%或在治療后1年CD4+T淋巴細胞數增長100/μl，提示治療有效。(3)高血糖定義:空腹血糖＞7mmol/L。(4)高三酰甘油的定義:血三酰甘油 ＞1.8mmol/L。(5)治療有效率:為得到免疫學有效的患者在所有患者中所占比率。

3.統計學方法:應用SPSS11.5版統計軟件包對收集的數據進行成組秩和檢驗、兩樣本率的卡方檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.一般情況:基于齊多夫定方案的患者入選了231人，基于司他夫定方案患者入選131人，其具體情況見表1。

表1 入組患者性別構成、年齡、CD4測值以及死亡失訪患者比例［n(%)］

2.兩治療組對免疫功能的影響:兩組患者在治療前及治療后每半年隨訪CD4+T淋巴細胞，具體情況見表2。齊多夫定組有178人完成了1年的隨訪，司他夫定組有113人完成了1年的隨訪。盡管兩組治療前CD4+T淋巴數值的均值差異具有統計學意義，但經過治療兩組CD4+T淋巴細胞均值、升幅、治療有效率上差異并不顯著。

表2 兩治療組免疫重建效果比較

3.換藥情況:在齊多夫定組231例患者長期隨訪中，有42例發生了換藥，其中治療3個月內換藥的31例，3～6個月換藥的4例，6～12個月換藥3例，2年以后換藥4例。2年以內換藥原因除2例因消化道癥狀不能耐受換藥外，余均為骨髓抑制;2年以上換藥原因均為耐藥。長期隨訪患者發生換藥情況詳見表3。未見用齊多夫定1年后出現因骨髓抑制而換藥情況。齊多夫定組未見患者發生末梢神經炎。齊多夫定組基線時有31.4%的患者存在高甘油三酯血癥，治療6、12、24個月時分別達47.8%，54.3%，57.6%，但無患者因此而換藥。

司他夫定組131例患者長期隨訪中，有44例發生了換藥，其中治療1年內換藥11例，1～2年換藥8例，2～3年換藥14例，3～4年5例，4～5年3例，5年以上換藥3例。2年內換藥的主要原因為末梢神經炎;2年以上患者中3例因耐藥換藥，其余均為高三酰甘油血癥和脂肪重新分布換藥。司他夫定組未見患者發生骨髓抑制。司他夫定組基線時有26.5%的患者存在高三酰甘油血癥，治療6、12、24個月時分別達49.5%、68.8%、75.3%，18例患者因此而換藥。

表3 治療療程與換藥的關系

4.血糖升高情況:兩組患者隨治療時間延長，出現血糖升高，具體見表4。雖然兩組在治療前，治療后6、12、24、36、48 個月血糖升高患者比率無統計學差異(P＞0.1)，但每組治療前與治療后比血糖升高的比率存在統計學差異(P＜0.05)。說明抗病毒治療會升高患者的血糖。

表4 兩組治療后血糖升高情況

5.血三酰甘油升高情況:由于抗病毒藥物均會對脂代謝產生影響，隨著抗病毒治療時間延長，高血三酰甘油血癥亦增多，兩組發生情況見表5。兩組在治療前均有一定患者存在高血三酰甘油的情況，齊多夫定組為31.4%，司他夫定組為26.5%，到治療第4年齊多夫定組達61.1%，司他夫定組達76.5%，兩組間差異無統計學意義(P＞0.1)。

表5 血三酰甘油升高率

討 論

在目前我國抗艾滋病病毒治療用藥中，對于初始接受抗HIV治療人群，齊多夫定、拉米夫定、依非韋倫方案和司它夫定、拉米夫定、依非韋倫方案是兩個常用治療組合［1］。兩者均有可靠的臨床抗病毒治療效果，且有相應的臨床不良反應發生率。就本次研究而言，齊多夫定治療組和司它夫定治療組在治療用藥后6、12個月檢測CD4淋巴細胞測值時提示免疫學治療有效率相當。兩組治療用藥均可有效延緩病情進展，促使患者免疫重建。在臨床初始治療患者選擇抗病毒治療方案上，兩組可預期治療有效率相當。

接受抗反轉錄病毒治療的70%HIV感染患者發生心血管疾病，與高血脂有關。高血脂的特征包括高水平三酰甘油、低水平的高密度脂蛋白(HDL)、高水平的低密度脂蛋白(LDL)［2］。胰島素抵抗與HIV感染相關，即使未接受PIs治療，可能因HIV直接影響胰腺β細胞功能和胰島素的分泌。Polsky等［3］研究發現HIV感染與抗病毒治療均會增加高血糖的風險。Calzal等［4］報道抗病毒治療后患者發生糖尿病的比例為4.5%，發生代謝綜合征比例為9.1%。在不良反應方面我們觀察到患者服用司它夫定的治療方案用藥相比服用齊多夫定治療組患者，在發生三酰甘油升高和血糖水平升高方面，并沒有顯著差異。已有研究指出，司他夫定可抑制人體線粒體DNA聚合酶合成，進而影響脂肪代謝［6］。因而一般研究認為基于司他夫定治療組患者發生脂肪代謝異常率要高于齊多夫定［7～9］。但亦有研究認為，使用 HAART的患者發生脂肪代謝異常的誘發因素主要為長期使用抗反轉錄病毒藥物、年齡以及HIV復制水平和人種因素，與治療使用齊多夫定、司他夫定的相關性不明顯［9］。這也可能是本研究沒有發現基于齊多夫定和司他夫定治療組間脂肪代謝異常發生率差異的原因之一。

另外，本研究中，未能登記患者是否合并使用降脂藥物之情況，因此本研究結果也可能因為患者合并使用糾正脂肪代謝異常藥物，以致兩個治療組間未能發現脂肪代謝異常發生率顯著異常。本研究觀察到在齊多夫定組231例患者長期隨訪中，有42例發生了換藥，其換藥主要原因為骨髓抑制。而司他夫定組未見骨髓抑制，說明司他夫定可用于有血液系統疾病的患者。本研究觀察到脂肪代謝異常發生率高，是司他夫定換藥的主要原因。齊多夫定對三酰甘油也有影響，隨著治療時間延長，高三酰甘油癥患者病人比率逐年增加，但發生率無司他夫定組高。雖然兩組治療患者發生血糖和三酰甘油升高等不良反應無差異，但是基于D4T治療方案用藥2年以上因藥物不良反應而換藥的比例顯著增高，在臨床上應注意監測。

1 張福杰.國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊［DB/OL］.http://www.chinaids.org.cn/n16/n1657/n32880.files/n32881.pdf，20110707

2 Lucas GM，Chaisson RE，Moore RD.Highly active antiretroviral therapy in a large urban clinic:risk factors for virologic failure and adverse drug reactions［J］.An Intern Med，1999，131(2):81-87

3 Polsky S，Floris-Moore M，Schoenbaum EE，et al.Incident hyperglycaemia among older adults with or at-risk for HIV infection［J］.Antivir Ther，2011，16(2):181-188

4 Calza L，Masetti G，Piergentili B，et al.Prevalence of diabetes mellitus，hyperinsulinaemia and metabolic syndrome among 755 adult patients with HIV-1 infection［J］.Int J STD AIDS，2011，22(1):43-45

5 van der Valk M，Casula M，Weverlingz GJ，et al.Prevalence of lipoatrophy and mitochondrial DNA content of blood and subcutaneous fat in HIV-1-infected patients randomly allocated to zidovudineor stavudine-based therapy［J］.Antivir Ther，2004，9(3):385-393

6 Mallal SA，John M，Moore CB，et al.Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection［J］.AIDS，2000，14(10):1309-1316

7 Martínez E，Mocroft A，García-Viejo MA，et al.Risk of lipodystrophy in HIV-1-infected patients treated with protease inhibitors:a prospective cohort study［J］.Lancet，2001，357(9256):592-598

8 Heath KV，Hogg RS，Chan KJ，et al.Lipodystrophy-associated morphological，cholesterol and triglyceride abnormalities in a population-based HIV/AIDS treatment database［J］.AIDS，2001，26(2):231-239

9 Bogner JR，Vielhauer V，Beckmann RA，et al.Stavudine versus zidovudine and the development of lipodystrophy［J］.JAIDS，2001，27(3):237-244