丁酸鈉通過維持乙?；胶飧纳婆两鹕∧Ｐ褪笳J(rèn)知功能和情感障礙

宋玫香，張 巖，王 芳，王 虹，包金風(fēng)

(徐州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，江蘇徐州 221004)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種常發(fā)生于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，基本病理改變是中腦黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元壞死、凋亡。酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)是多巴胺合成過程中的限速酶，催化酪氨酸形成左旋多巴。黑質(zhì)TH含量和活性降低導(dǎo)致的多巴胺匱乏是PD發(fā)病的主要原因。在PD腦組織中，TH表達(dá)含量明顯下降，表明多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)目減少，TH已成為PD模型成功建立的指標(biāo)之一。近年研究發(fā)現(xiàn)PD患者除運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能受到損害，其認(rèn)知和情感等也受到影響，如記憶力減退和抑郁癥的發(fā)生。1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)具有較強(qiáng)脂溶性，易通過血腦屏障，選擇性濃集于黑質(zhì)，在單胺氧化酶B作用下，轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)與多巴胺類似但有毒性的 1-甲基-4-苯基吡啶離子(1-methy1-4-phenyl pyridinium ion，MPP+)，進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)末梢和胞體，產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，可利用MPTP在靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上復(fù)制出PD動(dòng)物模型。

疾病的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的過程，是環(huán)境與遺傳交互作用的結(jié)果，如PD和孤獨(dú)癥的發(fā)生等都與環(huán)境因素密不可分。表觀遺傳學(xué)是疾病發(fā)生發(fā)展過程中基因和環(huán)境相互作用的橋梁，是一種不依賴DNA序列改變的可逆的基因表達(dá)調(diào)控，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼的RNA表達(dá)等。組蛋白乙?；揎検潜碛^遺傳學(xué)調(diào)節(jié)中研究最早的翻譯后修飾，與基因活化關(guān)系密切。組蛋白乙?；绞怯山M蛋白乙?；?histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)共同決定，二者之間的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)控著組蛋白的乙?；?去乙酰化狀態(tài)，控制著基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)或關(guān)閉。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor，HDACi)靶向作用于 HDAC，主要通過抑制HDAC的活性使組蛋白乙?；潭壬?，引起染色質(zhì)重組，DNA轉(zhuǎn)錄活化或抑制。臨床前的實(shí)驗(yàn)表明HDACi對(duì)于創(chuàng)傷性腦外傷和缺血損傷模型具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的作用［1］，在創(chuàng)傷性腦外傷和神經(jīng)退行性疾病的鼠中HDACi具有保持學(xué)習(xí)和記憶［2］、增強(qiáng)神經(jīng)分化和突觸可塑性以及抗抑郁功能。但有關(guān)HDACi對(duì)PD模型鼠學(xué)習(xí)記憶及情感等方面的研究未見報(bào)道。丁酸鈉是一種四碳短鏈脂肪酸，通過抑制HDAC的活性，引起組蛋白超乙?；?，是HDAC的抑制劑。因此本研究利用MPTP建立PD小鼠模型，應(yīng)用行為學(xué)及分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法研究丁酸鈉對(duì)PD模型鼠認(rèn)知功能和情感障礙的影響及可能作用機(jī)制。

1 材料

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物C57BL/6J小鼠，♂，6～8周齡，體質(zhì)量(20±2)g，實(shí)驗(yàn)分為4組:對(duì)照組、MPTP組、丁酸鈉組、MPTP+丁酸鈉組，n=10。動(dòng)物自由攝食飲水，室溫25℃，適應(yīng)環(huán)境1周。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由徐州醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。

1.2藥物配制及造模方法MPTP用無菌生理鹽水溶解，配制藥物濃度為2 g·L－1，制造急性PD模型，腹腔注射 MPTP 20 mg·kg－1，1日4 次，每次間隔2 h;丁酸鈉用無菌生理鹽水溶解，配制濃度為0.08 g·ml－1，腹腔注射丁酸鈉 0.8 g·kg－1。對(duì)照組腹腔注射等體積無菌生理鹽水。

1.3試劑與儀器MPTP和丁酸鈉由Sigma公司提供。RIPA裂解液和BCA蛋白濃度定量試劑盒由碧云天生物技術(shù)公司提供;TRIzol總RNA提取試劑盒，TIANScript cDNA第1鏈合成試劑盒，2×Taq PCRMasterMix試劑盒，均購(gòu)自天根生化科技(北京)有限公司。TH抗體購(gòu)自北京博奧森生物技術(shù)有限公司;HDAC1抗體購(gòu)自Bioworld Technology，HDAC1引物由上海生工生物工程有限公司合成。

5417R臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(德國(guó)Eppendorf公司);EL104電子天平(梅特勒－托利多上海有限公司);－70℃冰箱(美國(guó)Forma公司);SZ93型自動(dòng)雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠);微波爐(廣東美的集團(tuán)股份有限公司);PE9600PCR反應(yīng)儀(美國(guó)PE公司);EPS300天能電泳儀(上海天能科技有限公司)。

2 方法

2.1懸尾實(shí)驗(yàn)將小鼠尾巴用醫(yī)用膠帶在距離尾尖1～1.5 cm處牢牢的固定在光滑的金屬表面，距離地面30 cm，用一個(gè)白色有機(jī)玻璃盒將小鼠與周圍環(huán)境隔開，防止小鼠視覺分散［3］。整個(gè)實(shí)驗(yàn)由經(jīng)驗(yàn)豐富且對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_的研究人員操作完成，記錄6 min內(nèi)小鼠的活動(dòng)狀態(tài)，并計(jì)算后4 min內(nèi)小鼠的不動(dòng)時(shí)間。

2.2Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)在特定的時(shí)間段(8∶00∶00～15∶00∶00)進(jìn)行，藥物給予1 h后開始實(shí)驗(yàn)。水溫(22±2)℃，水池周圍的物品位置固定不變。圓形水池(直徑100 cm，高40 cm)被穿過圓心的兩條虛擬的垂直直徑劃分為4個(gè)象限，平臺(tái)(直徑12 cm，高20 cm)位于水池中的任意1個(gè)象限，平臺(tái)低于水面1 cm，水中加入脫脂奶粉。將小鼠面向池壁入水，系統(tǒng)跟蹤記錄，小鼠到達(dá)平臺(tái)并在臺(tái)上停留5 s視為上臺(tái)成功;若60 s內(nèi)小鼠未能找到平臺(tái)，應(yīng)將其輕輕引上平臺(tái)并停留10 s作為強(qiáng)化記憶。在d 5將平臺(tái)撤除，所有小鼠自同一象限入水，自由游泳60 s，記錄小鼠60 s內(nèi)在虛擬平臺(tái)所在象限(即目標(biāo)象限)游泳時(shí)間占總時(shí)間的百分比，作為小鼠記憶能力的指標(biāo)。

2.3Western blot檢測(cè)TH、HDAC1蛋白表達(dá)小鼠麻醉后迅速斷頭取腦，加入RIPA裂解液(含有體積分?jǐn)?shù)為0.01的蛋白酶抑制劑)，冰水中超聲破碎，4 ℃ 12 000 r·min－1，離心3 ～5 min，取上清，使用BCA蛋白濃度測(cè)定試劑盒測(cè)定蛋白濃度。蛋白樣品在沸水中變性。配制體積分?jǐn)?shù)0.10的SDS-PAGE分離膠，上樣，100 V 恒壓電泳，350 mA，80 min轉(zhuǎn)移至PVDF膜，用含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05 BSA的TBST室溫封閉2 h，分別加入一抗 anti-TH(1∶200)、anti-HDAC1(1∶500)4℃孵育過夜，洗膜，堿性磷酸酶標(biāo)記的二抗室溫孵育2 h，堿性磷酸酶標(biāo)記的顯色液顯色，掃描。用Image J圖像分析軟件計(jì)算每組蛋白條帶的光密度值，對(duì)目的蛋白條帶與同一樣品的βactin的光密度的比值進(jìn)行比較。

2.4RT-PCR檢測(cè)HDAC1表達(dá)

2.4.1RNA提取取適量冰凍組織置于1.5 ml Eppendorf管中，加入1 ml TRIzol試劑，勻漿，室溫放置5 min，加入200 μl氯仿，劇烈震蕩15 s，室溫放置3 min。4 ℃，12 000 r·min－1離心10 ～15 min，將上層水相轉(zhuǎn)移到新的Eppendorf管中，加入等體積異丙醇，混勻，室溫放置 20～30 min，4 ℃，12 000 r·min－1離心10 min，棄上清，加入1 ml體積分?jǐn)?shù)為0.75 的乙醇，4 ℃，5 000 r·min－1離心 5 min，棄掉液體，沉淀室溫晾干，加入30 μl ddH2O，反復(fù)吹打，混勻，充分溶解RNA。

2.4.2反轉(zhuǎn)錄和PCR擴(kuò)增取5 μg總 RNA，加入2 μl oligo(dT)15，2 μl dNTP，補(bǔ) RNase-free ddH2O定容至14.5 μl。70℃ 5 min后迅速置冰上2 min，加入 4 μl 5 × First-Stand Buffer，0.5 μl RNase，1 μl TIANScript M-MLV，混勻，42 ℃ 50 min，95 ℃ 5 min。用RNase-free ddH2O將反應(yīng)體系稀釋到50 μl，取4 μl上述稀釋后的反應(yīng)體系，分別加入0.5 μl目的基因或內(nèi)參基因的上下游引物(HDAC1上游引物5'-ATCCCTAATGAGCTGCCCTACA-3'，HDAC1 下游引物5'-ATGGAGAAGATGGGGCTGCAGA-3';GAPDH上游引物 5'-TTGTCAAGCTCATTTCCTGGTATG-3'，GAPDH下游引物5'-GCCATGTAGGCCATGAGGTC-3')，加入 12.5 μl 2 ×Taq PCR Mister Mix，加 7.5 μl RNase-free ddH2O，94℃預(yù)變性4 min;94℃ 變性30 s，58 ℃復(fù)性 30 s，72 ℃ 延伸 30 s，35 個(gè)循環(huán);72 ℃延伸4 min后保存于4℃。取5 μl PCR產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)量濃度為20 g·L-1的瓊脂糖凝膠電泳。電泳結(jié)束后，取膠置于凝膠成像系統(tǒng)進(jìn)行觀察和分析。根據(jù)積分吸光度值(IA)對(duì)比分析條帶的強(qiáng)弱，以HDAC1的IA與GAPDH的IA比值表示HDAC1 mRNA的相對(duì)表達(dá)水平。

2.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以±s表示，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩組比較采用t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1丁酸鈉對(duì)PD模型鼠認(rèn)知功能和情感障礙的影響

3.1.1懸尾實(shí)驗(yàn)與對(duì)照組比較，MPTP組小鼠的不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，表明MPTP模型鼠具有明顯的抑郁癥狀;MPTP+丁酸鈉組較MPTP組小鼠不動(dòng)時(shí)間明顯縮短，表明丁酸鈉能夠明顯改善PD模型鼠的抑郁癥狀。見Fig 1。

Fig 1 The immobile time of each group in tail suspension test

3.1.2Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)與對(duì)照組相比，MPTP組小鼠尋找平臺(tái)的潛伏期延長(zhǎng)(P＜0.05)，在目標(biāo)象限游泳時(shí)間所占的百分比降低(P＜0.05)，MPTP組小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯降低;丁酸鈉組與對(duì)照組相比，小鼠尋找平臺(tái)的潛伏期有所增加，在目標(biāo)象限游泳時(shí)間所占的百分比有所減少，但這種差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，丁酸鈉對(duì)小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力可能產(chǎn)生一定的損害作用;MPTP+丁酸鈉組較MPTP組小鼠尋找平臺(tái)的潛伏期縮短且在目標(biāo)象限游泳時(shí)間所占的百分比增加(P＜0.05)，表明丁酸鈉能夠明顯提高PD模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。見 Fig 2、3。

3.2丁酸鈉對(duì)PD模型鼠TH蛋白表達(dá)的影響與對(duì)照組相比，MPTP組、丁酸鈉組小鼠腦組織TH表達(dá)明顯降低(P＜0.05);MPTP+丁酸鈉組較MPTP組小鼠腦組織TH表達(dá)明顯升高(P＜0.01)，表明丁酸鈉能夠明顯保護(hù)PD模型鼠多巴胺能神經(jīng)元。見Fig 4A，4B。

Fig 2 Comparison of the escape latency period(time to platform)for 4 consecutive days in Morris Water Maze test

Fig 3 The percentage time in the target quadrant indicates the degree of memory consolidation in the fifth day of the Morris Water Maze test

3.3丁酸鈉對(duì)PD模型鼠HDAC1蛋白表達(dá)和mRNA水平的影響Western blot和RT-PCR檢測(cè)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，MPTP組和丁酸鈉組小鼠腦組織中HDAC1蛋白表達(dá)和mRNA水平明顯降低(P＜0.01，P＜0.05);MPTP+丁酸鈉組與MPTP組相比HDAC1蛋白表達(dá)和mRNA水平升高(P＜0.05)，結(jié)果表明PD模型鼠組蛋白乙?；瘍?nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)生失調(diào)，丁酸鈉能夠修復(fù)和維持PD模型鼠的組蛋白乙?；钠胶鉅顟B(tài)。見Tab 1。

4 討論

Tab 1 Influence of sodium butyrate on HDAC1 mRNA level in brain tissues of acute PD model mice(±s，n=3)

Tab 1 Influence of sodium butyrate on HDAC1 mRNA level in brain tissues of acute PD model mice(±s，n=3)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs control group;#P ＜0.05 vs MPTP model group

Group HDAC1/β-actin Control 0.360 ±0.011 MPTP model 0.257 ±0.010＊＊Sodium butyrate 0.332 ±0.016*MPTP plus sodium butyrate 0.279 ±0.011#

Fig 4 The protein expression of TH and HDAC1 in different groups assayed by Western blot

研究發(fā)現(xiàn)，50%的早期PD患者伴有輕度認(rèn)知障礙，主要包括視空間障礙、記憶改變、智力改變以及情感障礙等。視空間障礙是PD最常見的認(rèn)知障礙，患者早期即有視覺空間記憶損害，且主要影響相對(duì)空間工作記憶;情感障礙主要包括抑郁、焦慮和淡漠，一般抑郁的發(fā)生率為40% ～45%，程度為輕到中度，到晚期幾乎100%病人都伴有抑郁癥狀，抑郁是PD病人睡眠障礙、日常生活能力和生活質(zhì)量下降的主要危險(xiǎn)因素［4］。多巴胺是腦內(nèi)的主要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，在運(yùn)動(dòng)、動(dòng)機(jī)、學(xué)習(xí)記憶和情感等方面起著重要的作用。研究表明［5］，多巴胺能神經(jīng)元能夠參與調(diào)控與果蠅記憶有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路。中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺通路的失調(diào)可引起認(rèn)知和情感障礙及精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病。TH是多巴胺合成過程中的限速酶，TH表達(dá)水平的高低可以反映出多巴胺神經(jīng)元的生存與丟失。研究顯示［6］MPTP模型組小鼠黑質(zhì)紋狀體內(nèi)TH水平降低，小鼠紋狀體內(nèi)多巴胺水平也降低，表明PD模型成功建立。本研究采用C57BL/6J小鼠腹腔注射MPTP制造急性PD模型，MPTP模型組與對(duì)照組比較，TH蛋白表達(dá)明顯減少表明MPTP模型組多巴胺神經(jīng)元損傷或死亡;小鼠尋找平臺(tái)的潛伏期明顯延長(zhǎng)，在目標(biāo)象限所占時(shí)間百分比明顯降低，懸尾實(shí)驗(yàn)中小鼠的不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，表明MPTP組小鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力降低，并出現(xiàn)抑郁樣行為。

組蛋白乙?；Ш庖殉蔀樯窠?jīng)退行性疾病以及一些與年齡有關(guān)的記憶障礙疾病的主要發(fā)病機(jī)制。研究表明［7］APPPS1-21轉(zhuǎn)基因鼠前腦區(qū)淀粉樣蛋白病變與組蛋白乙?；黠@失調(diào)緊密相關(guān)，在阿爾采末病(Alzheimer’s disease，AD)發(fā)病早期，經(jīng)HDACi丁酸鈉長(zhǎng)期處理能夠提高APPPS1-21鼠的相關(guān)記憶功能，記憶能力的恢復(fù)與組蛋白乙?；降纳咭约芭c學(xué)習(xí)能力有關(guān)的基因表達(dá)的增加緊密相關(guān)。對(duì)Tg2576 AD鼠每天注射4-苯基(一種HDACi)后，在不影響Aβ水平的前提下能夠使海馬區(qū)tau蛋白磷酸化恢復(fù)正常，從而逆轉(zhuǎn)其空間記憶障礙［8］。對(duì)APP23轉(zhuǎn)基因AD鼠，每天腹腔注射低劑量的丙戊酸(一種HDACi)，能夠明顯減少Aβ斑塊數(shù)，且早期治療能夠改善其記憶障礙［9］。組蛋白的乙?；?去乙?；揎椩谝钟舭Y發(fā)病機(jī)制和抗抑郁治療的過程中也起到重要作用。三環(huán)類抗抑郁藥物丙咪嗪能夠改善抑郁小鼠模型中長(zhǎng)期的應(yīng)激刺激造成的行為學(xué)損害，這種抗抑郁作用能夠被海馬組蛋白去乙?；饔米钄?。丁酸鈉能夠提高小鼠海馬及前額葉腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)，長(zhǎng)期應(yīng)用電休克治療抑郁癥能夠使大鼠海馬BDNF啟動(dòng)子上組蛋白的乙酰化增加，BDNF表達(dá)上調(diào)，BDNF在學(xué)習(xí)、記憶以及高級(jí)認(rèn)知功能方面有重要的作用［10－11］。PD模型鼠經(jīng)過HDACi丙戊酸、丁酸鈉或曲古菌素處理后，HDACi能夠明顯減少由MPP+誘導(dǎo)的TH陽性神經(jīng)元的死亡［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，MPTP+丁酸鈉組與MPTP組相比，TH蛋白表達(dá)增加，在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，前者尋找平臺(tái)的潛伏期明顯縮短且在目標(biāo)象限所占時(shí)間百分比明顯增加，懸尾實(shí)驗(yàn)中，前者不動(dòng)時(shí)間較后者明顯縮短，表明丁酸鈉能夠保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，明顯提高PD模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，改善PD模型鼠抑郁癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉組與對(duì)照組相比，TH蛋白表達(dá)明顯減少，小鼠尋找平臺(tái)的潛伏期有所延長(zhǎng)且在目標(biāo)象限所占時(shí)間百分比有所降低，小鼠的不動(dòng)時(shí)間縮短。我們前期研究結(jié)果顯示，體外培養(yǎng)的新生小鼠神經(jīng)元，不同濃度的丁酸鈉(1.25、2.5、5、10、20 mmol·L－1)能夠誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，并且隨著丁酸鈉劑量的增加，其誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的作用明顯增強(qiáng)，呈現(xiàn)出一定的劑量依賴性，這個(gè)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的［13］HDACi能夠誘導(dǎo)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞凋亡的研究結(jié)果一致。表明在正常情況下丁酸鈉對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的損害作用。

在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程中，HAT含量下降，乙?；瘍?nèi)穩(wěn)態(tài)平衡打破。HDACi靶向作用于HDAC，主要通過抑制HDAC的活性使組蛋白乙?；潭壬?。HDACi能夠提高組蛋白H3及H4的乙酰化水平，促進(jìn)腦退行性病變動(dòng)物恢復(fù)長(zhǎng)時(shí)記憶和形成新記憶，鞏固長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，改善神經(jīng)退行性病變模型的癥狀。在亨廷頓病果蠅模型的研究中發(fā)現(xiàn)，特異性的抑制HDAC的活性能夠阻滯疾病的進(jìn)程［14］。苯丁酸鈉是一種HDACi，能夠糾正肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)小鼠異?；虻霓D(zhuǎn)錄，與利魯唑合用時(shí)，能夠明顯延長(zhǎng)G93A轉(zhuǎn)基因ALS小鼠的生存，改善臨床和神經(jīng)病理學(xué)表型［15］。本研究中，Western blot和RT-PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MPTP組、丁酸鈉組與對(duì)照組相比，HDAC1的表達(dá)水平明顯降低，MPTP+丁酸鈉組HDAC1的表達(dá)較MPTP組明顯升高，表明PD模型鼠組蛋白乙?；瘍?nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)生失調(diào)，丁酸鈉能夠修復(fù)和維持PD模型鼠的組蛋白乙?；钠胶鉅顟B(tài)。

綜合上述研究結(jié)果，我們推測(cè)丁酸鈉能夠增加PD模型鼠TH的表達(dá)，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，從而改善PD模型鼠認(rèn)知功能和情感障礙，這種作用機(jī)制可能是通過修復(fù)和維持組蛋白乙?；钠胶鉅顟B(tài)來完成。因此詳細(xì)闡明丁酸鈉對(duì)PD模型鼠認(rèn)知功能和情感障礙改善的具體機(jī)制，有望為未來中樞神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的理論依據(jù)和方法，也為未來新一類治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的研究和開發(fā)提供新的靶點(diǎn)。

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