替米沙坦對老年不穩定型心絞痛患者血清hs－CRP、MMP－9和AngⅡ水平的影響1）

郭倩云，郭完計，李 晶，來春林

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性低程度的炎癥反應［1］，血液中的一些炎癥指標水平與將來的心血管事件相關［2］。血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（Angiotensin receptor blockers，ARB）類藥物可能具有獨立于降壓的抗炎作用，可降低冠狀動脈事件的發生率，改善冠心病（CHD）患者的預后［3］。本文主要探討ARB類藥物替米沙坦對老年不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）患者血清炎癥因子高敏C－反應蛋白（hs－CRP）、基質金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteins－9，MMP－9）、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）的影響，為臨床應用替米沙坦防治AS提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 2008年7月—2009年12月晉城市人民醫院心內科收治老年不穩定型心絞痛患者100例，用分層抽樣法隨機分為常規治療組和替米沙坦組。常規治療組50例，男27例，女23例，年齡（64.23±8.6）歲；替米沙坦組50例，男25例，女25例，年齡（65.74±7.8）歲。

1.1.2 入選標準 患者入院前48h內至少發生1次靜息性心絞痛；發作時心電圖相關導聯有或無缺血性ST－T改變，舌下含服硝酸甘油后胸痛歷時15min以上方緩解，疼痛緩解后心電圖恢復至發病前狀態：心肌酶學水平不超過正常高限；既往己行冠脈造影確診或既往未做冠脈造影者，一周內行冠脈造影確診；年齡≥60歲。

1.1.3 排除標準 心房纖顫、腦血管病、肝腎功能異常、內分泌紊亂、甲狀腺機能異常、凝血功能異常、腫瘤及感染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 常規治療組按要求服用硝酸酯類、β－阻滯劑、鈣拮抗劑、抗血小板藥物及調血脂藥物。替米沙坦組除服用硝酸酯類、β－阻滯劑、鈣拮抗劑、抗血小板藥物及調血脂藥物外，加服替米沙坦片（商品名美卡素，勃林格殷格翰藥業有限公司生產）80mg／d，連服6個月。

1.2.2 收集臨床基本資料 對所有入選人員采集相關病史，包括姓名、性別、年齡、血壓、體重指數、吸煙、高血壓病病史、冠心病家族史、糖尿病史，常規檢查肝腎功能、血糖、甲狀腺功能、凝血功能，做心電圖、胸部X線、超聲心動圖。

1.2.3 樣本收集 治療前及治療后6個月清晨空腹抽取靜脈血7mL，測定血清hs－CRP、MMP－9、AngⅡ、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C），并再次測量血壓。

1.2.4 方法與儀器 血清hs－CRP、MMP－9、AngⅡ、濃度在美國Beckman Couter DXC800型全自動生化儀上采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測。TG、TC、HDL－C、血糖在TO60型全自動生化儀（HITACHI）上測定。LDL－C按Friedewald公式計算，即LDL－C＝TC－HDL－C／2.2。

1.2.5 血壓測量 患者于安靜平臥位下應用水銀柱血壓計按標準方法測量右上肢肱動脈血壓。收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）分別以Korotkoff第一音、第五音為記錄值，相隔2min重復測量，均取2次測量后的平均值。如果2次測量的SBP或DBP讀數相差＞5mmHg，則相隔2min后再次測量，然后取3次讀數的平均值。

1.2.6 心血管事件觀察 所有患者通過門診與電話相結合方式進行隨訪6個月，觀察內容包括心絞痛、心肌梗死、心功能不全、心律失常、腦卒中等。

1.2.7 統計學處理 計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示。采用t檢驗。用SPSS12.0軟件。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床基線資料 兩組性別、年齡、吸煙、糖尿病、高血壓病病史、冠心病家族史等方面均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組各項指標比較 兩組血清炎性細胞因子hs－CRP、MMP－9水平在治療6個月后均明顯降低（P＜0.05），但替米沙坦組較常規治療組更低（P＜0.05）；兩組血清炎性細胞因子AngⅡ的水平在治療6個月后均有所升高（P＞0.05）。兩組在治療6個月后TC、TG、LDL－C降低，HDL－C升高（P＜0.05），兩組空腹血糖、血脂在治療6個月后組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后各項指標（x±s）

2.3 兩組治療前后血壓變化比較 兩組收縮壓、舒張壓在治療6個月后組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。2.4 兩組心血管事件 隨訪過程中，常規治療組發生心絞痛7例，充血性心力衰竭2例，急性心肌梗死1例；替米沙坦組發生心絞痛3例，充血性心力衰竭1例。兩組患者均無心源性猝死、惡性心律失常（室性心動過速、心室顫動）、腦出血發生。常規治療組心腦血管事件發生率較替米沙坦組增高（20%vs 8%），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

在UA的病理過程中，炎癥反應起著重要作用。研究表明腎素－血管緊張素系統（renin－angiotensin system，RAS）參與動脈粥樣硬化的發生、發展過程。AngⅡ是RAS中最重要的血管活性激素，可激活多種前炎性因子的表達［4］，進一步誘導血清hs－CRP及MMP－9增加，最終導致斑塊的不穩定，誘發動脈粥樣斑塊的破裂［5］。近年來臨床研究表明［6］，ARB類藥物不僅能夠降低血壓，而且能夠降低患者心血管事件的發生率，甚至對沒有高血壓或左心功能不全的患者也能夠提供心血管保護作用［5］，提示ARB類藥物可能具有穩定斑塊的作用。

替米沙坦是一種結構獨特的口服非肽類AngⅡ受體拮抗劑，具有良好降壓療效和靶器官保護作用［7］。它具有選擇性、不可逆轉地拮抗血管緊張素Ⅱ1型受體（AngⅡtype 1receptor，AT1受體）的作用。替米沙坦通過與AT1受體結合，阻止了血管緊張素Ⅱ與AT1結合，從而從受體水平更特異、更全面阻斷了血管緊張素Ⅱ對心血管系統的負性作用。AngⅡ與AT2受體的結合還可刺激超氧化離子產生而起保護作用。另外，增高的AngⅡ對腎素分泌起負反饋作用導致腎素分泌減少，最終減少膠原的沉積［7］。提示替米沙坦可通過阻斷AngⅡ的作用，使AngⅡ介導的炎癥減輕，有利于斑塊的穩定［8］，抑制AS的發展。

目前國外學者認為［9，10］，替米沙坦與其他ARB及ACE抑制劑不同，還可能具有過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）激動劑的功能。PPARγ屬于核受體超家族，調控許多基因（包括糖代謝和脂代謝的基因）的表達。PPARγ是核受體，要進入到細胞核內才能發揮作用。PPARγ激動劑被認為是胰島素增敏劑，促進胰島素介導的骨骼肌攝取葡萄糖；可降低血漿FFA，降低血壓、改善脂質代謝，減輕炎癥，抑制脂肪細胞分泌腫瘤壞死因子α（TNFα），增強脂聯素分泌；在血管壁細胞有抗炎作用，能減輕動脈硬化病變，具有較好的抗心室重構、抗動脈粥樣硬化、抑制炎癥因子產生，降低CRP的水平和改善心功能的作用［11］。

臨床上應用中小劑量時即可有抗炎作用，從而可能實現ARB類藥物促進斑塊穩定、防止ACS發生的作用［12］。在本研究中，UA患者血清炎性細胞因子hs－CRP、MMP－9的水平在兩組藥物治療后均降低，在ARB類藥物替米沙坦干預組治療后明顯降低，差異具有統計學意義，可能與替米沙坦具有部分PPARγ激動的特性有關。本研究結果提示，替米沙坦可以進一步降低血清hs－CRP、MMP－9水平，抑制炎癥反應，防治動脈粥樣硬化，穩定斑塊，防止UA發生。UA患者血清AngⅡ的水平在兩組藥物治療6個月后均有所升高，但差異無統計學意義，與國內文獻關于AngⅡ的變化報道相一致［13］。本研究的局限性為患者例數較少，而且未與其他ARB類藥物對照，需待進一步臨床研究驗證。

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