腦心通治療腦梗死的療效及安全性Meta 分析

孫雷煥，張 超，顏 虹，曾令霞

腦血管病是危害人類健康和生命最常見的疾病之一。腦梗死是由于腦動脈粥樣硬化，血管內膜損傷使腦動脈管腔狹窄，進而因多種因素使局部血栓形成，使動脈狹窄加重或完全閉塞，導致腦組織缺血、缺氧、壞死，引起神經功能障礙的一種腦血管病。腦梗死的特點是發病率高、致殘率高、死亡率高、預后效果較差，易有后遺癥。隨著循證醫學的發展，如何選擇高效、廣譜，且不良反應少的抗腦梗死藥物仍是目前研究的重點課題。

腦心通膠囊由十六味中藥組成，具有益氣活血、化瘀通絡之功。用于氣虛血滯、脈絡瘀阻所致中風中經絡，半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜、舌強語謇及胸痹心痛、胸悶、氣短；腦梗死、冠心病心絞痛屬上述證候者。上市十幾年來，腦心通膠囊因其顯著的療效與安全性，逐步被臨床醫生和患者認可，目前被廣泛應用于心腦血管等疾病的治療。

本次研究通過運用循證醫學方法，對近15年發表的腦心通膠囊的臨床應用文獻進行Meta分析，以期更加科學、客觀評定腦心通膠囊治療腦梗塞（死）的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據資源系統數據庫（后文以“W.F”簡稱）、美國國立醫學圖書館（Pub Med）、Cochrane圖書館（后文以“C.L”簡稱）

1.2 文獻納入標準 參照國際循證醫學/Cochrane協作網工作手冊標準，制定腦心通膠囊治療腦梗塞（死）的臨床對照試驗文獻的納入標準。①研究采用隨機對照設計（RCT），樣本量≥10例的研究，是否采用盲法、有無失訪不限。②其診斷標準參照國家或國際公認的腦梗塞（死）標準（至少符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議通過的診斷標準）。③文獻中治療組干預措施為腦心通膠囊，以西藥或基礎治療為對照，其他干預措施如常規治療、其他藥物加載須在兩組間一致。④研究所納入的病例均為腦梗塞（死）并經頭顱CT/MRI證實。⑤預期獲得的結局判定標準公認、權威，且至少包括神經功能缺損評分改善、癥狀改善、日常生活能力評分、不良反應、生存質量評估中的1項。

1.3 文獻排除標準 非隨機對照臨床研究者；與其他藥物聯合用藥影響治療因果關系判斷者；描述性研究，無對照組；文獻試驗設計不嚴謹（如診斷及療效判定標準不規范、樣本資料交代不清或不全等），統計方法不恰當；重復發表的文獻。

1.4 檢索策略 計算機檢索起止日期為1995年1月—2011年4月；中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據資源系統數據庫（“W.F”）、美國國立醫學圖書館（Pub Med）、Cochrane圖書館（“C.L”）中相關內容；英文檢索詞：Naoxintong、Nao xintong、Nao xin tong、cerebral infarction；中文檢索詞：腦心通、腦梗塞（死）。

1.5 統計學處理 由兩名評價員獨立輸入數據，采用Cochrane協作網提供的專用軟件Rev Man4.3進行Meta分析。合并效應值，計數資料二分類數據采用危險比RR（risk ratio，RR）及其95%的可信區間（Confidence Interval，CI），計數資料采用權重的均數差（Weighted Mean Difference，WMD）及其可信區間95%CI表示干預結果。

納入研究間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準α＝0.1；用I2評估異質性大小，I2＜25%表明異質性較小，25%＜I2＜50%則為中等度異質性，I2＞50%表明研究結果間存在高度異質性。若研究間無異質性，采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型。依據納入文獻報道數據，以單個研究估計得來的治療效果作為X軸，以1/SE代替每項研究的樣本量作為Y軸，利用Rev Man 4.3繪制倒漏斗圖。若倒漏斗圖近似對稱，認為不存在發表偏倚；反之，則認為可能存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 臨床療效 共有47篇[1－47]隨機對照試驗報告了臨床療效，I2＝66.8%（有效率），中度異質性，漏斗圖可見，無明顯的發表偏倚（見圖1）。采用固定效應模型分析，總體而言腦心通膠囊組臨床療效有效率比對照組高22%[RR：1.22，95%CI（1.17，1.27）]（見圖2）。

圖1 腦心通治療腦梗塞的臨床療效的倒漏斗圖

圖2 腦心通治療腦梗塞的臨床療效的森林圖

2.2 神經功能缺損評分 共有22篇隨機對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗塞患者神經功能缺損評分的影響，其中17篇[3－5，9，11，17，21，24，25，28，31，32，40，48－51]采用神經功能學 評 分（NDS），I2＝95.1%，異質性較高；5例采用歐洲卒中量表（ESS）評分，I2＝20.1%，異質性低。腦心通膠囊組治療后神經功能缺損評分明顯低于對照組：NDS評分[RR：－3.92，95%CI（－5.33，－2.51）]（見圖3）；ESS評分[RR：4.29，95%CI（2.13，6.45）]（見圖4）。倒漏斗圖提示存在一定的發表偏倚。

圖3 腦心通治療腦梗塞對神經功能缺損評分影響的森林圖（NDS）

圖4 腦心通治療腦梗塞對神經功能缺損評分影響的森林圖（ESS）

2.3 全血高切黏度 共 有 14篇[6，18，19，35，39，45，47，49－53，55，56]隨 機 對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗死患者全血高切黏度的影響，I2＝91.4%，異質性較高。倒漏斗圖提示無明顯發表偏倚。腦心通膠囊組治療后全血高切黏度明顯低于對照組[RR：－0.35，95%CI（－0.59，－0.10）]（見圖5）。

圖5 腦心通治療腦梗塞對全血高切黏度影響的森林圖

2.4 全血低切黏度 共有14篇[6，18，19，35，39，45，47，49－53，55，56]隨機對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗塞患者全血低切黏度的影響，I2＝96.3%，異質性較高。倒漏斗圖提示存在一定發表偏倚。腦心通膠囊組治療后全血低切黏度明顯低于對照組[RR：－2.04，95%CI（－2.69，－0.39）]（見圖6）。

圖6 腦心通治療腦梗塞對全血低切黏度影響的森林圖

2.5 血漿黏度 共有16篇[6，15，18，19，28，33，35，39，40，45，47，49－52，55]隨機對照試驗報告了腦心通膠囊治療對腦梗塞患者血漿黏度的影響，I2＝96.3%，異質性較高。漏斗圖提示有一定發表偏倚。腦心通膠囊治療后血漿黏度明顯低于對照組[RR：－0.21，95%CI（－0.32，－0.11）]（見圖7）。

圖7 腦心通膠囊治療腦梗塞對血漿黏度影響的森林圖

2.6 其他指標 腦心通膠囊與對照組比較，治療后低密度脂蛋白、總膽固醇、全血黏度、纖維蛋白原、血小板聚集率明顯低于對照組，高密度脂蛋白明顯高于對照組；三酰甘油、紅細胞比容差異無統計學意義。詳見表1。

表1 腦心通膠囊治療腦梗死其他指標療效的綜合分析

2.7 不良反應 共有20篇隨機對照試驗報告了腦心通膠囊治療腦梗塞的不良反應，腦心通治療組的研究例數為1 346例，其中不良反應例數為28例。雖然從不良反應的情況可以推測一些反應可能與基礎治療有關，但報告內容不詳細且未說明是否經過因果關聯分析，因此無法做出正確判斷。主要的不良反應類型為：輕度惡心（11例）、胃腸道反應（4例）、胃部不適（9例）、上腹部不適（10例）、輕度頭昏（1例）、反酸（1例）。

3 討 論

缺血性腦血管病是臨床常見病和多發病，具有發病率、致殘率及復發率高的特點，嚴重影響著患者的預期壽命和生活質量。腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指腦組織局部動脈血流灌注減少或完全中斷，停止供血、供氧，引起該組織壞死、軟化。

從腦梗死的治療包括早期溶栓、抗凝、擴血管、擴容、降纖、腦保護、抗血小板聚集、亞低溫、中藥和康復等，但都有一定的局限性。中醫理論認為供血不足乃萬病之源，故采用益氣活血、化瘀通絡為主要治法。方中選用黃芪、當歸、川芎、丹參、赤芍、桃仁、紅花、乳香、沒藥益氣活血，桑枝、桂枝、雞血藤、牛膝、水蛭、全蝎、地龍化瘀通絡。臨床上主治氣虛血滯、脈絡瘀阻證，癥見半身不遂，肢體麻木，口眼歪斜，舌強語蹇等，取得滿意療效，總有效率達95.6%。藥理實驗表明，黃芪具有顯著的抗氧化、降血脂作用；丹參可降低血中低密度脂蛋白及三酰甘油的含量，降低主動脈壁膽固醇含量；川芎、紅花對血小板聚集有抑制和解聚作用，當歸、川芎還具有降血脂、抗血栓的作用；黃芪、川芎可提高心肌細胞的抗缺氧能力，降低心肌耗氧量，對心肌細胞有明顯的保護作用；全蝎能降低纖溶酶原含量和凝血酶活性，具有抗血栓作用；地龍、全蝎含大量的如水解蛋白酶等多種血栓溶解因子（BDF）可降低膽固醇，減少動脈硬化斑塊，溶解血栓。腦心通能明顯降低血液黏度、膽固醇水平，使沉淀于管壁的脂質、膽固醇逐漸從管壁移至血液參與代謝；并能增強紅細胞的變形能力，抑制紅細胞及血小板的黏附和聚集以及減少血漿纖維蛋白原的濃度，從而促進血液流暢，增加組織對氧的利用，使缺血區及梗塞部位的缺血、缺氧狀態得到改善。治療前后結果比較表明，腦心通能明顯降低血液黏度、膽固醇水平，使沉淀于管壁的脂質、膽固醇逐漸從管壁移至血液參與代謝；并能增強紅細胞的變形能力，抑制紅細胞及血小板的黏附和聚集以及減少血漿纖維蛋白原的濃度，從而促進血液流暢，增加組織對氧的利用，使缺血區及梗塞部位的缺血、缺氧狀態得到改善。另外，藥理學研究證實，腦心通成分中的川芎嗪可透過血腦屏障，解除腎上腺素引起的血管平滑肌痙攣、擴張血管、降低血液黏度，改善血液循環，從而減輕腦水腫，保護血腦屏障，加快了腦細胞功能的恢復。

從Meta分析的倒漏斗圖來看，納入的研究質量高低不等，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；另外，各RCT試驗化療方案和給藥劑量、強度的不同，可能導致了本研究的局限性。但本研究結果表明，腦心通膠囊治療腦梗塞的臨床療效明顯優于對照組，明顯改善神經功能缺損狀況，且明顯改善血液流變學指標（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細胞比容、紅細胞聚集指數、纖維蛋白原）的結果。因此腦心通在治療腦梗塞方面，無論從中醫理論、現代藥理研究及本研究結果，均進一步證實腦心通對腦梗死治療的療效確切，與其他藥物相比較，具有很好的應用前景。

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