二冬養心口服液治療失眠的隨機對照研究1）

王麗華，陳美娟，錢竹書

失眠由于其高患病率和對健康的嚴重影響，已成為當今社會的一個巨大的公共衛生問題。失眠的治療方法有很多種，一般有藥物治療和非藥物治療。非藥物治療包括物理療法、心理治療等，藥物治療包括鎮靜催眠類藥物和傳統中藥[1]。鎮靜催眠類藥物有起效快、治療范圍廣、服用方便的優點，但也有對呼吸、心血管功能的不良反應，許多藥物長期使用還可產生耐受性以及軀體和心理依賴性。傳統的中藥如養心湯、柴芍六君子湯、定心湯等[2－5]，由于不良反應較少，已廣泛應用于臨床。上海市精神衛生中心的醫院制劑二冬養心口服液，主要用于治療神經衰弱、失眠，具有多年的臨床使用經驗。本研究使用二冬養心口服液對失眠患者進行治療，并與苯二氮卓類藥物中常用的艾司唑侖比較，評估二冬養心口服液治療失眠的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為2011年8月—2012年4月在上海市精神衛生中心門診或住院的患者。入組標準：符合2004年美國睡眠醫學科學院（AASM）總結的失眠的研究性診斷標準[6]；患者的精神癥狀達到臨床穩定≥3個月，即至少在過去的3個月內精神科藥物劑量的增加不超過50%[7]。排除標準：孕期及哺乳期婦女；合并有嚴重的心、肝、肺、腎疾病者；物質濫用和依賴者；入組前1周內曾服用過苯二氮卓類或其他鎮靜催眠藥物者。剔除標準：入組后發現不符合入組標準者；入組后未服用試驗藥物者；服藥后沒有1次療效及安全性評定者；入組后4周內增加精神科藥物劑量的，或服用其他的鎮靜催眠藥物者。

共入組76例，按照隨機數字表法分為二冬養心口服液治療組（治療組）和艾司唑侖治療組（對照組）。脫落6例，脫落率7.9%，其中治療組3例，對照組3例。脫落原因包括依從性差、失訪和不良反應。70例患者完成本研究，其中治療組35例，男18例，女17例；年齡（61.0±12.4）歲；精神分裂癥30例，情感性精神障礙3例，癔癥1例，失眠癥1例。對照組35例，男16例，女19例；年齡（61.0±12.8）歲；精神分裂癥29例，情感性精神障礙4例，神經癥1例，精神發育遲滯癥1例。兩組患者在年齡、性別、病種分布方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 干預措施 治療組予二冬養心口服液每次20mL，2次/日。對照組予艾司唑侖1 mg，每晚睡前服用。兩組均連續治療4周，分別在治療前、治療第1周末、治療第2周末和治療第4周末對患者睡眠質量和治療副反應進行評價。二冬養心口服液（每支10mL）：由地黃、天冬、麥冬、黃芪、黨參、白術（麩炒）組成，委托上海上聯藥業有限公司生產。艾司唑侖片（每片1 mg）由上海信誼藥廠有限公司生產。

1.2.2 評價工具 采用匹茲堡睡眠質量指數[8]（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估失眠的嚴重程度。PSQI是由美國匹茨堡大學醫學中心精神科睡眠和生物節律研究中心睡眠專家Buysse等人于1993年編制。PSQI用于評定患者最近1個月的睡眠質量。由18個自評條目構成，18個條目組成7個成分因子，每個因子按0～3等級計分，累積各因子得分為PSQI總分，總分范圍為0～21，得分越高，表示睡眠質量越差。本研究以PSQI各因子得分及總分的變化和減分率作為評價療效指標。減分率＝（基線得分－治療后得分）/基線得分×100%。

采用治療時出現的癥狀量表[9]（treatment emergent symptom scale，TESS）評價安全性。量表由美國NIMH編制于1973年，主要用于評定精神科治療中出現的不良反應，是WHO協作研究中經常使用的一種副反應量表。TESS共有35項癥狀，要求對每項癥狀的嚴重程度作出評定，采用0～4級評分，均有評定指導語和評分標準。這些癥狀可以按系統分為：行為毒性，化驗異常，神經系癥狀，自主神經癥狀，心血管系癥狀和其他癥狀等6類，分別予以統計。

1.2.3 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件包。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內、組間比較采用t檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療后TESS評分比較 治療組出現出汗2例，嗜睡2例，口干1例，頭痛1例。對照組出現嗜睡10例，頭痛6例，口干4例，肝功能異常1例，食欲減退1例。治療組在行為毒性、化驗異常、其他的得分及總分顯著優于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療后TESS評分比較（±s）分

表1 兩組治療后TESS評分比較（±s）分

與對照組比較，1）P＜0.05

組別 行為毒性 化驗異常 神經系統 自主神經系統 心血管系統 其他 總分治療組 0.09±0.28 0.00±0.00 0.00±0.00 0.20±0.58 0.00±0.00 0.11±0.47 0.43±0.81對照組 0.34±0.591） 0.17±0.711） 0.00±0.00 0.20±0.58 0.00±0.00 0.49±0.821） 1.20±1.351）

2.2 兩組患者治療前后PSQI評分比較 有92.86%的患者治療前1個月內未服用催眠藥物，入組后所有患者均每日服用二冬養心口服液和艾司唑侖治療，故用于評價催眠藥物使用頻率的催眠藥物分不予統計，計算PSQI總分時未計入催眠藥物分。

治療后兩組的睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能的得分及總分均較治療前有顯著改善（P＜0.05）。治療第1周末對照組在睡眠質量、睡眠時間、睡眠效率、日間功能得分的減分率顯著優于治療組，表明艾司唑侖較二冬養心口服液起效時間快。但治療第4周末，兩組間PSQI各因子得分及總分的減分率差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩組藥物在治療第4周末療效相當。詳見表2、表3。

表2 兩組治療前后PSQI評分比較（±s）分

表2 兩組治療前后PSQI評分比較（±s）分

與同組基線比較，1）P＜0.05

組別 睡眠質量 入睡時間 睡眠時間 睡眠效率 睡眠障礙 日間功能 總分治療組 基線 2.20±0.47 2.86±0.77 2.03±0.86 2.17±1.07 1.51±0.74 2.23±0.60 13.00±2.78第1周末 1.91±0.561） 2.69±0.831） 1.80±0.871） 1.94±1.081） 1.37±1.081） 2.17±0.511） 11.89±2.771）第2周末 1.34±0.591） 2.49±0.821） 1.31±0.761） 1.54±1.121） 1.23±0.491） 1.86±0.601） 9.77±2.591）第4周末 1.11±0.401） 2.17±0.751） 1.26±0.781） 1.34±1.111） 1.14±0.431） 1.54±0.661） 8.57±2.391）對照組 基線 2.20±0.58 2.60±0.65 2.00±0.87 2.09±1.07 1.31±0.53 2.09±0.74 12.29±3.12第1周末 1.57±0.561） 2.29±0.791） 1.37±0.691） 1.46±1.171） 1.17±0.381） 1.69±0.581） 9.54±2.481）第2周末 1.14±0.361） 2.03±0.921） 1.11±0.631） 1.11±0.931） 0.97±0.381） 1.37±0.601） 7.74±1.981）第4周末 1.03±0.301） 1.97±0.921） 0.94±0.591） 1.11±0.931） 0.91±0.451） 1.26±0.561） 7.23±1.931）

表3 兩組不同時點PSQI評分與基線減分率比較（±s） %

表3 兩組不同時點PSQI評分與基線減分率比較（±s） %

PSQI評分 組別 第1周末 第2周末 第4周末睡眠質量 治療組11.4±23.8 37.6±26.6 47.1±22.3對照組 25.7±25.4 44.8±20.5 49.5±21.2 P 0.017 0.201 0.632入睡時間 治療組 5.7±12.7 11.9±19.6 20.1±25.7對照組 13.3±22.8 22.9±29.5 24.8±30.1 P 0.077 0.038 0.513睡眠時間 治療組 8.6±21.5 30.5±27.9 33.3±29.7對照組 26.7±32.6 38.1±33.5 48.6±32.2 P 0.016 0.360 0.060睡眠效率 治療組 8.1±20.8 25.2±35.8 32.9±38.2艾司組 29.1±38.0 42.9±37.3 41.0±44.2 P 0.011 0.078 0.446睡眠障礙 治療組 6.7±16.8 11.9±22.4 15.5±25.3對照組 7.14±27.5 22.9±32.9 28.6±37.0 P 0.929 0.125 0.064日間功能 治療組 11.4±27.5 13.3±29.6 30.3±27.7對照組 15.2±21.1 29.1±28.4 33.8±30.4 P 0.011 0.039 0.067總分 治療組 7.6±13.5 24.0±16.4 32.4±18.2對照組 20.6±15.0 35.0±14.7 39.0±17.2 P 0.001 0.008 0.126

3 討 論

傳統中醫認為陰陽失和是失眠的關鍵病因所在，需從其根本治療而改善其癥狀[10，11]。二冬養心口服液方中的地黃、天冬、麥冬養陰，清熱涼血；黃芪、黨參、白術補中益氣，燥濕利水。縱觀全方其有滋陰涼血、清心降火、補氣生陽、健脾燥濕、補心安神的功效，是針對傳統中醫所述的失眠病因進行治療的藥物。

本研究采用隨機對照設計，與艾司唑侖的療效、副反應進行比較。樣本的來源是精神科專科醫院的患者，精神癥狀需達到臨床穩定≥3個月，剔除入組后4周內增加精神科藥物劑量者，故基本排除了精神癥狀復發導致的繼發性失眠。針對樣本的特殊性，失眠的診斷采用的是更準確、嚴格的標準化的診斷標準，為AASM總結的失眠的研究性診斷，確保了入組患者失眠診斷的準確性。研究結果表明二冬養心口服液對治療失眠有較好的療效，能顯著改善患者睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙及日間功能。而且在治療第4周末，二冬養心口服液與艾司唑侖的療效相當。在副反應方面，二冬養心口服液則顯著優于艾司唑侖。但是，本研究觀察時間只有4周，對于長期服用二冬養心口服液的安全性需要更長觀察時間的研究來進一步證實。

研究表明，苯二氮卓類藥物對于失眠的短期治療效果是明確的[12]。艾司唑侖作為苯二氮卓類藥物家族的一員，已被美國食品藥品管理局批準用于失眠的治療。伴隨苯二氮卓類藥物的廣泛使用，其副反應也日益受到重視，例如：松弛肌肉的作用、宿醉效應、精神運動的損害、伴隨跌倒的共濟失調（常導致老年人服用者的骨折）、長期使用的依賴等。Ohayon[13]的研究顯示，有相當多的病人因為苯二氮卓類藥物的副反應而在治療的開始就選擇放棄使用該類藥物。二冬養心口服液在改善患者睡眠治療的同時，未出現明顯的副反應，體現了中藥治療失眠的獨特優勢。

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