腦血管病患者與阿司匹林抵抗的相關性研究

何小燕，谷玉平

阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有著廣泛的應用，大量證據證實心、腦和外周血管疾病患者應用阿司匹林可減少各類栓塞和血栓形成事件約23%。但發現部分患者在服用治療劑量阿司匹林（ASA）時仍發生血栓栓塞等血管事件，這種現象被稱為阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）[1]。對于存在AR的人群在不良事件發生之前作出準確的預測具有重要的意義，但目前臨床上沒有統一的測定方法。為探討缺血性腦卒中患者體內血小板膜糖蛋白CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa的變化與阿司匹林抵抗的關系，確定缺血性腦卒中早期識別的參考指標，對我院60例缺血性腦卒中患者和30名健康體檢者進行對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月—2010年12月我院缺血性腦卒中患者60例。診斷標準參考中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南[2]。其中男38例，女22例，年齡39歲～75歲（60.5歲±9.6歲）。隨機選取同期同年齡段健康體檢者30名作為對照組，其中男16名，女14名，年齡38歲～75歲（61.2歲±8.5歲）。

1.2 排除標準 對阿司匹林治療有明顯禁忌證；已接受血小板GPⅡb/Ⅲa治療者；計劃或已接受抗血小板治療者；腦血栓形成或腦梗死患者；住院前2周內使用過非甾體抗炎藥物者；血液病或出血傾向者；有肝腎功能不全；惡性腫瘤患者；血小板計數＞450×109/L或＜100×109/L；血紅蛋白＜90 g/L。

1.3 分組與檢測方法

1.3.1 血小板膜糖蛋白的測定 采用FCM檢測，治療前所有對象清晨空腹采集靜脈血2mL，枸櫞酸鈉抗凝。使用流式細胞儀測定標本血小板糖蛋白CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達陽性率。60例缺血性腦卒中患者治療2周后需再次測量。

1.3.2 血小板聚集率（PAG）測定 60例患者接受阿司匹林治療兩周后清晨空腹采集靜脈血5mL，抗凝、離心、分離富含血小板血漿，以二磷酸腺苷（ADP，10 mo L/L）、花生四烯酸（AA，0.5 mmo L/L）為誘導劑，采用比濁法測定PAG。

1.3.3 分組 根據 PAG 結果，PAG≥70%和0.5 mmo L/L AA誘導的PAG≥20%作為阿司匹林抵抗組，將60例患者分為分為阿司匹林抵抗組（AR組）8例、阿司匹林敏感組（AS組）52例，30名健康者作為對照組。

1.4 統計學處理 采用SPSS 11.0統計軟件分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，率比較采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 各組PAG試驗結果（見表1）

表1 各組PAG試驗結果（±s） %

表1 各組PAG試驗結果（±s） %

8 76.86±12.26 38.75±7.85 AS組 52 53.25±9.86 15.28±3.67對照組ADP AA AR組組別 n 30 40.87±8.25 13.46±3.77

2.2 3組血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達陽性率比較（見表2） 60例缺血性腦卒中患者治療后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達的陽性率較治療前明顯降低，但高于對照組水平（P＜0.01）。AR組血小板GPⅡb/Ⅲa表達陽性率高于AS組（P＜0.01）。詳見表2。

表2 3組治療前后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達陽性率比較（±s） %

表2 3組治療前后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達陽性率比較（±s） %

與同組治療前比較，1）P＜0.01；與對照組治療后比較，2）P＜0.01；與AS組治療后比較，3）P＜0.01

CD63組別 n CD62p GPⅡb/Ⅲa治療前 治療后AR組 8 27.83±6.752） 15.65±6.231）2） 28.79±8.732） 16.28±6.531）2） 38.75±4.172） 25.58±6.331）2）3）治療前 治療后 治療前 治療后AS組 52 28.25±9.862） 16.23±5.851）2） 29.36±8.852） 17.12±5.631）2） 37.28±3.672） 14.25±4.351）2）對照組 30 4.67±2.25 5.52±1.25 6.66±1.38

3 討 論

阿司匹林在缺血性腦血管疾病的一級和二級預防中具有重要的地位，通過長期服用小劑量阿司匹林可有效地減少心腦血管事件的發生。但近年來研究表明，部分人群對阿司匹林在規律服用治療劑量阿司匹林的情況下，仍有心腦血管事件的發生。這部分人群口服阿司匹林后出血時間并不延長，而且還有膠原、花生四烯酸、ADP誘導體外血小板聚集的現象[3]，即阿司匹林抵抗。AR普遍存在于心、腦血管疾病人群及健康人群中，發生率為5.5%～60%[4]。對于這部分人在不良事件發生之前作出準確的預測具有重要的意義。然而目前由于阿司匹林抵抗的確切機制尚不清楚，給確診帶來一定困難。有研究表明AR人群紅細胞誘導血小板產生ADP、β血栓球蛋白等血栓形成因子，以及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體Ⅲa亞單位的基因多態性使得前列腺素F2α水平以及血小板對膠原的敏感性增加，從而增強了血小板的活性以及血小板的聚集率[5]。因此，血小板膜糖蛋白可能與缺血性腦卒中患者阿司匹林抵抗有一定關系。為探討缺血性腦卒中患者體內血小板膜糖蛋白CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa的變化與阿司匹林抵抗的關系。筆者對我院60例缺血性腦卒中患者和30名健康體檢者進行對照研究。結果60例缺血性腦卒中患者中檢測出阿司匹林抵抗8例，占13.3%。通過測定治療前后患者血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達的陽性率比較，60例缺血性腦卒中患者治療后血小板CD62p、CD63及GPⅡb/Ⅲa表達的陽性率較治療前明顯降低，但高于對照組水平。AR組患者血小板GPⅡb/Ⅲa表達陽性率高于AS組（P＜0.01）。研究結果證實了不同人群對于阿司匹林的敏感性確實存在差異，阿司匹林治療雖然在一定程度上降低了腦卒中患者血小板活化，但對于AR患者接受阿司匹林治療后血小板GPⅡb/Ⅲa仍高表達，血小板活化狀態可能較長時間存在，AR患者GPⅡb/Ⅲa高表達可能與AR有關。

[1] 張穎冬.阿司匹林防止缺血性腦血管病中的阿司匹林抵抗[J].臨床神經病學雜志，2005，18（3）：161－163.

[2] 孫世光.急性缺血性腦卒中診治指南[J].中華神經科雜志，2010，43（2）：1－13.

[3] 王傳新，盧振鐸，楊曉靜，等.冠心病患者治療前后血小板活化質變CD62P及GP的檢測及臨床意義[J].臨床檢驗雜志，2004，22（2）：135－136.

[4] Grau A，Weimar C，Buggle F，et al.Risk factors，outcome and treatment in subtypes of ischemic stroke：The German Stroke Data Bank[J].Stroke，2001，32：2559－2566.

[5] Gijn J，van Algra A.Aspirin and stroke prevention[J].Thrombosis Research，2003，110：349－353.