小兒咳喘靈滴丸工藝研究

夏忠玉，孫國兵

(貴陽護理職業學院，貴州 貴陽 550081)

小兒咳喘是一種反復發作性呼吸困難并伴有哮鳴音的變態反應性疾病，小兒咳喘靈口服液具有清熱宣肺、止咳平喘之功效，臨床上使用較多，效果較好。小兒咳喘靈口服液的用量為2歲以內的患兒 1次 5 mL;3～4歲，1次 7.5 mL;5～7歲，1次 10 mL。根據直觀來控制服用劑量有一定的局限性，同時口服液穩定性差，且運輸、貯存及攜帶多有不便，現將小兒咳喘靈口服液的有效成分分散到水溶性基質中，形成高度分散物，有效成分被水溶性基質聚乙二醇所包裹制成滴丸劑，既增加了藥物的穩定性，又減少了人為控制劑量的隨意性，便于運輸和攜帶。現將試驗結果報道如下。

1 材料與儀器

聚乙二醇6000(天津市科密歐化學試劑開發中心);小兒咳喘靈浸膏粉。簡易滴丸裝置(自制)。

2 方法與結果

2.1 處方與制法

處方:麻黃25 g，金銀花250 g，苦杏仁 125 g，板藍根 250 g，石膏 375 g，甘草 125 g，瓜蔞 125 g。

制法:苦杏仁、石膏、板藍根、甘草、瓜蔞加水煎煮1 h，濾過，藥渣與麻黃、金銀花加水煎煮1 h，濾過，合并濾液，靜置，取上清液，濃縮至流浸膏，加入乙醇使含醇量為65%，攪勻，靜置冷藏;取上清液，濾過，回收乙醇，濃縮成干膏粉碎，過100目篩，備用。

2.2 單因素考察

基質種類和冷凝液選擇:在物料溫度為80℃，滴口內/外徑為2.5/3.5 mm，滴速為80滴/min，冷凝液溫度在10℃以下，冷卻管長度80 cm，采用不同的冷凝液，不同的基質及與提取物的配比(共12種方案)進行考察。以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。料液的溫度在60℃以上流動性非常好，相對密度較小，所以成型的主要問題在于解決硬度，選用聚乙二醇4000，硬度不理想，而選用聚乙二醇6000相對較好，并且聚乙二醇6000占比例應較大。冷凝液的不同對結果影響不大，由于二甲基硅油作冷凝液，滴丸下降速度慢，滴速稍快即黏結成團，不適合工業生產，液體石蠟不存在這些原因，故選用液體石蠟做冷凝液。小兒咳喘靈浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)較好，隨著聚乙二醇比例的增加，硬度、圓整度均提高，且幾乎不拖尾。故聚乙二醇應超過總處方量的80%成型較好。

滴口內/外徑確定:選用不同內/外徑的滴口，2.5/2.5 mm，3.0/4.0 mm，3.5/4.5 mm，4.0/5.0 mm，4.5/5.5 mm，5.0/6.0 mm共6種方案，以下參數固定:小兒咳喘靈浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)，物料溫度為80℃，滴速為80滴/min，冷凝液為液體石蠟，冷凝液溫度為4～10℃，冷卻管長度為80 cm，進行考察。以硬度、圓整度、拖尾情況、平均丸重為評價指標。滴頭的口徑對丸重有明顯影響，同時，對圓整度和拖尾也有影響，但影響不大，對硬度無明顯影響，可選用內外徑為3.0/4.0 mm的滴頭，丸重35 mg。

冷卻管長度考察:選用長度分別為 60，70，80，90，100 cm 的5種冷卻管，其余參數固定。以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。冷卻管長度過短，因冷卻時間不夠，滴丸部分粘連、拖尾，并對圓整度及硬度有不良影響，過長則不利生產設計，故冷卻管長度在80 cm以上即可。

物料溫度對成型的影響:聚乙二醇6000的凝固點在60℃左右，現對物料溫度分別為 70，75，80，85，90，95 ℃共 6 種方案進行比較，其余參數固定。硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。料液溫度低，易拖尾，而溫度較高，硬度有所下降，且圓整度變差，超過95℃成分易變黃，70～80℃滴制的丸粒較好，故貯料罐溫度可為70～80℃。

滴速對成型的影響:選用滴制速度分別為(30±2)，(40±2)，(50±2)，(60±2)，(70±2)，(80±2)，(90±2)滴 /min共 7種方案比較，以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。在滴速為30～60滴/min時，滴丸硬度、圓整度較好，且無拖尾，但滴速超過80滴/min時，沉降速度跟不上，略有粘連，導致圓整度下降。考慮到生產效率，可選擇滴速為70～80滴/min。

冷凝液冷凝溫度的考察:選用冷凝溫度分別為0～5，6～10，11～15，16～20℃共4種方案比較，以硬度、圓整度、拖尾情況為評價指標。在一定范圍內降低冷凝液的溫度，有利于滴丸收縮、凝固，迅速散熱冷卻，同時溫度降低，冷卻液比重增大，黏稠度提高，滴丸下降速度減慢，更易成型。但溫度在0～5℃時，液體石蠟幾近凝固，滴制困難，故冷卻液溫度宜選擇5～10℃。

2.3 正交試驗研究

選用正交試驗法考察幾個關鍵參數[滴距(A)，冷卻溫度(B)，滴頭口徑(C)]，進行優化[1]。滴速為 70 ～80 滴 /min，冷凝液液體石蠟，冷卻管長度80 cm，按處方配比制成45 mg/粒。正交設計因素水平見表1，正交試驗結果見表2，方差分析見表3。

操作方法:稱取小兒咳喘靈浸膏粉碎(100目)，混合均勻，稱取聚乙二醇6000適量，水浴上熔融后，加入混合均勻的藥粉，攪勻，迅速移至已預熱至恒溫的滴頭內，保溫10 min后在規定溫度、規定滴距及一定滴頭口徑下，將藥液滴入規定溫度的液體石蠟中，將成型的滴丸瀝盡并迅速搽除液體石蠟，即得試驗樣品，取每次試驗樣品按2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑溶散時限項下方法測溶散時限，然后隨機抽取20粒，精密稱定各丸的質量，求出 RSD值，并分別測量各丸的最長徑(L)和最短徑(S)，計算其比值(S/L)作為園整度的測評值。

表1 滴制正交試驗因素水平表

表2 成型工藝正交試驗結果 L9(34)

表3 方差分析表

數據處理的結果分析:將各指標的最佳測定值定為滿分，然后按正比和反比關系將各值換算成相應的百分數，以影響滴丸質量的重量差異的變異系數 R(RSD)，圓整度 S(S/L)、溶散時限X為指標，根據各指標的重要性，確定其權重系數依次為0.4，0.4，0.2，得到綜合評判公式:Y=0.4100 a/R+0.4100 S/b+0.2100 c/X。其中a為9個變異系數中最小值，b為9個圓整度中最大值，c為9個溶散時限中最小值。

由表2、表3可見，A，B，C 3個因素對結果均有一定的影響，其主次順序為C＞B＞A，其中因素C即滴頭口徑大小對結果影響有顯著性，最佳工藝條件為A2B1C2。即藥液溫度為80℃，滴頭口徑內徑為3.0 mm，外徑為4.0 mm，滴距為8 cm，以液體石蠟油為冷卻劑，冷卻劑溫度為5～10℃，冷卻柱長為80 cm，滴制出的滴丸外表光滑，圓整不拖尾。

2.4 驗證試驗

以最佳工藝A2B1C2重復試驗2次，并按2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑項下的項目檢查，結果見表4。

表4 3批驗證產品各項指標檢測

2.5 中試研究

根據篩選出的工藝條件，取小兒咳喘靈浸膏粉過100目篩，另稱取聚乙二醇6000適量，加熱熔融，將干浸膏細粉加入熔融的聚乙二醇6000液中，保持溫度在70～85℃，液體石蠟做冷凝液，冷卻溫度為5～10℃，以70～80丸/min速度滴制，瀝盡，搽除液體石蠟，即得。連續試制3批中試樣品，中試生產數據見表5。結果表明，該工藝連續生產的穩定性好，工藝條件易控制可行。設備為通用制藥設備，適合工業生產。中試樣品經過考察，符合要求，通過3批中試，收得率的 RSD為0.19%，產品質量符合2010年版《中國藥典(一部)》附錄ⅠK滴丸劑通則。工藝穩定，重現性較好，表明該工藝是可行的。

表5 中試生產數據

3 討論

小兒咳喘靈口服液組方[2]為麻黃、生石膏、金銀花、板藍根、瓜蔞、杏仁、甘草，系以張仲景《傷寒論》中的“麻杏石甘湯”為基礎，根據小兒肺炎的病癥特點加減而成，方中以麻黃理肺平喘，生石膏疏風清熱，兩者共用，能通暢氣道，改善肺通氣和換氣功能;板藍根、金銀花助石膏加強清解肺經熱邪之力;瓜蔞清熱祛痰，寬胸理氣;杏仁利氣化痰;甘草止咳祛痰，調藥和中，全方共奏清熱宣肺，止咳平喘之功，故取得較好療效。現代醫學試驗表明:麻黃能松弛支氣管平滑肌痙攣，舒張支氣管;金銀花、板藍根有抗病毒作用;杏仁則對呼吸中樞有鎮靜作用。以上諸藥合用，臨床上使用較多，效果較好。

小兒咳喘靈滴丸根據小兒咳喘靈口服液質量標準的處方及提取工藝提取有效成分而制成，同時，根據臨床需要，設計了每丸35 mg，使用時2歲以內1次4丸;3～4歲1次6丸;5～7歲1次8丸，既增加了藥物的穩定性又減少了人為控制劑量的隨意性，便于運輸和攜帶。若在此基礎上添加一定的果味矯味劑，口感會更好，小兒樂意服用，可以提高口感和服藥質量。本試驗結果可供滴丸生產中改進工藝參考。

[1]王 歡，陸 彬，楊 紅.正交試驗法優選吡唑莫特殼聚糖納米粒的制備工藝[J].中國藥師，2002，5(7):432.

[2]WS3－B－0689－91，衛生部藥品標準中藥成方制劑·第四分冊[S].