鹽酸川芎嗪滴丸制備工藝研究

蘇春梅，楊 紅 ，朱愛民 ，梁翠茵，姚金風

(1.首都醫科大學燕京醫學院，北京 101300;2.北京市順義區中醫醫院藥劑科，北京 101300)

川芎嗪(ligustrazine)化學名為 2，3，5，6 －四甲基吡嗪，簡稱四甲基吡嗪(TMP)，是從中藥川芎等植物中提取的一種生物堿，臨床上用于治療多種心血管疾病，部分免疫系統、消化系統、泌尿系統和呼吸系統等疾病[1]，近年大量用于治療慢性腎功能衰竭[2]。目前川芎嗪主要被制備成片劑和注射劑，由于其微溶于水，溶解速度慢，吸收較差。與其他劑型相比，滴丸具有速效、高效、服用劑量少，降低不良反應等優點。本試驗采用正交試驗法對鹽酸川芎嗪滴丸的最佳成型工藝進行了優選，為生產該滴丸提供參考。

1 材料與儀器

DWJ－2000S－D型多功能滴丸試驗機(煙臺康達爾藥業有限公司);W201B型恒溫水浴鍋(無錫市申科儀器廠);WG2003型臺式恒溫干燥箱(重慶萬達儀器有限公司);分析天平(島津制作所);BJ－3型智能崩解儀(天津大學精密儀器廠)。二甲基硅油(藥用);川芎嗪(自提);DPYD－A型PEG4000、PEG6000(國藥集團化學試劑有限公司)。鹽酸川芎嗪原料(自提，純度約95%)。

2 方法與結果

2.1 鹽酸川芎嗪滴丸的制備

基質選擇:鹽酸川芎嗪溶于熱水、微溶于冷水，在選擇基質時首先考慮水溶性基質。常用的此類基質為聚乙二醇類，初選PEG4000和PEG6000進行滴丸成型處方的試驗。分別為PEG4000+PEG1000(1∶1)和用混合基質 PEG6000+PEG 4000(1∶1)時，藥液與基質混合均勻、黏度合適、滴丸圓整度好、無拖尾現象，故選用PEG6000+PEG 4000(1∶1)為基質。

滴制滴丸:將滴丸機達到預先設定好的油浴溫度、滴制溫度、制冷溫度后將鹽酸川芎嗪粉末加入熔融的基質中，攪拌均勻，保持料溫，傾入滴丸機中，調節滴入速度、滴制口徑、滴距，滴入冷卻劑中。取出已冷凝的小丸，除去滴丸表面的冷卻劑，風干，即得。

2.2 丸重差異測定

取滴丸20粒，精密稱定總質量，求得平均丸重，再分別精密稱定每丸的質量，每丸質量與平均丸重相比較，計算丸重變異系數(%)。

2.3 溶散時限測定

取滴丸6粒，放入崩解儀吊籃的玻璃管內，加擋板，啟動崩解儀進行檢查，應在30 min內全部溶散。

2.4 制備條件

單因素考察:制備鹽酸川芎嗪滴丸，以滴丸溶散時限、丸重差異系數、為篩選指標，以滴制溫度、滴制速度、滴距、基質與藥物的最佳配比為主要考察因素，對鹽酸川芎嗪滴丸的制備工藝進行優選。

正交設計優化處方:在以上單因素考察的基礎上，為了綜合考察單因素對制備鹽酸川芎嗪滴丸的影響，采用正交試驗篩選和優化處方。選用4因素3水平進行試驗。4個因素分別為藥物與基質配比(A)、滴制溫度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4個主要因素為變量，每個因素又設定3個水平，進行正交設計，經過9個處方的試驗，以滴丸質量差異、溶散時限為指標優選最佳制備條件。

2.5 影響因素考察

基質和藥物配比影響:PEG 6000與PEG 4000熔融后，黏度大，流動性差。當基質與藥物的投料比不高于2∶1制作滴丸時，藥液流動性差，不易流出滴口，滴制困難，滴丸丸形差，溶散時限過短，不易保存。當基質與藥物的投料比不低于6∶1制作滴丸時，解決了藥液流動性的問題，但滴丸含藥量較少，增加了滴丸的成本和患者的服藥量，但滴丸的質地太硬，溶散時限過長，影響藥效，不宜選用。

滴制溫度影響:由基質PEG 6000與PEG 4000與鹽酸川芎嗪組成的藥液，滴制溫度低，藥液的黏滯度大，滴制速度慢，丸重增加，丸重差異大;溫度高，藥液變稀，滴制口滴出的藥液成線狀，而非滴狀。所以從藥液貯罐至滴頭處藥液必須保持恒定的溫度，即滴制溫度。

滴制速度影響:滴制過程中滴速愈快，所受重力影響愈大，滴丸就愈扁，同時液滴變小，丸重減輕，丸重差異變小;滴速過慢，液滴較大，滴丸變重，丸重差異較大。所以滴速的快慢直接影響滴丸的質量及質量差異。

滴距影響:滴距主要影響到滴丸的圓整度和丸重差異。滴距過小，滴液來不及收縮，丸型不圓整;滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產生小丸。

2.6 正交設計優化處方

在以上單因素考察的基礎上，為綜合考察一些因素對鹽酸川芎嗪滴丸制備的影響，采用正交試驗篩選和優化處方。選用4因素3水平進行試驗。4個因素分別為基質與藥物配比(A)、滴制溫度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4個主要因素為變量，每個因素又設定3個水平，進行正交設計，經過9個處方的試驗，優選最佳制備條件。見表1和表2。由表2可見，影響滴丸丸重的因素主次順序為C＞D＞A＞B，由此可看出影響丸重的主要因素是滴速(C)和滴距(D)，其次是基質和藥物的配比(A)再次是滴制溫度(B)。對丸重差異得出最優組合A3B2C2D1。D因素第一水平與第二水平相近，考慮到滴距過小，滴液來不及收縮，丸型不圓整;滴距過大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而產生小丸，因此選擇第二水平D2(8 cm)，所以對丸重差異得出最佳制備工藝為A3B2C2D2。影響溶散時限的因素主次順序為A＞D＞C＞B，對溶散時限可得出最佳工藝組合A3B2C1D2;由于影響溶散時限的最主要因素是藥物和基質的配比(A)，其他因素影響不明顯。因此C因素水平主要考慮對丸重差異的影響。綜合以上影響因素，可得出滴丸的最佳制備工藝為A3B2C2D2。此最佳制備工藝又經過3次驗證試驗加以驗證。見表3，其結果均符合藥典要求，方法可行。故基質與藥物配比為5∶1、滴制溫度為90℃，滴速為 40滴/min，滴距為8 cm。為鹽酸川芎嗪滴丸最佳制備工藝。

表1 因素水平表

表2 正交試驗結果表

表3 A3B2C2D2制備工藝驗證試驗結果

3 討論

滴丸與片劑相比，除制備工藝簡單、生產周期較短外，其突出的優點是能夠提高藥物的生物利用度。而滴丸的制備方法是固體分散制備中的熔融法，故藥物在基質中以微晶狀態存在，因而有利于藥物的溶出和吸收[3]。滴丸的成型性和質量受多種因素影響。本次試驗用滴丸的溶散時限、外觀質量及丸重變異系數等為正交試驗指標評判工藝優劣，結果可靠合理。本工藝制備簡便，即能顯著提高鹽酸川芎嗪藥物的溶出度和生物利用度、又可減少服藥劑量，消除注射劑的不良反應。因此有工藝推廣價值。

[1]胡國芬，王建平.川芎嗪的藥理作用及臨床應用進展[J].中國藥物與臨床，2006，6(10):77.

[2]黃義昆，張志榮.鹽酸川茍嚓脂質體的制備及其在小鼠體內分布的研究[J].中國藥學雜志，2006，1(41):131.

[3]陳三寶.黃芩苷滴丸成型工藝研究[J].安徽醫藥，2008，12(5):395.