6種特殊使用級抗菌藥物用藥頻度和使用強度與醫院內部分病原菌耐藥率的相關性分析

戴燕鳴，劉文娟

(江蘇省揚州市第一人民醫院，江蘇 揚州 225009)

特殊使用級抗菌藥物是指不良反應明顯，不宜隨意使用或臨床需要加倍保護以免細菌過快產生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物;新上市的抗菌藥物;療效或安全性任何一方面的臨床資料尚少，或并不優于現用藥物者;藥品價格昂貴的抗菌藥物。《江蘇省抗菌藥物臨床應用管理規范》對特殊使用級抗菌藥物的藥品目錄有明確規定。利奈唑胺、亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、美羅培南、萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦都是目前我院規定作為特殊使用級抗菌藥物的在用品種。為了防止濫用，減少細菌耐藥性的發生，提高臨床治療效果，現回顧性分析6種抗菌藥物近3年來用藥頻度(DDDs)和使用強度與醫院內部分病原菌耐藥率的相關性，報道如下。

1 資料與方法

全部藥品數據來自我院2009年5月至2012年4月醫院信息管理(HIS系統)的統計數據。DDDs為每一藥物的年消耗量除以該藥的DDD值。藥物限定日劑量(DDD)采用第17版《新編藥物學》[1]《中華人民共和國藥典(2011年版)臨床用藥須知》并結合藥品說明書推薦的主要適應證成人平均日劑量確定。抗菌藥物的使用強度(AUD)=DDDs/(100×出院人數×平均住院天數)。

藥物敏感性試驗結果收集自2009年5月至2012年4月我院檢驗科細菌室記錄，用SPSS10.0軟件對試驗結果進行處理得到耐藥率。將統計時間分為3段:時間段A為2009年5月至2010年4月，時間段B為2010年5月至2011年4月，時間段C為2011年5月至2012年4月。

2 結果與分析

2.1 統計結果

結果見表1至表4。

2.2 分析

從表1可以看出，2009年5月至2011年4月，我院6種抗菌藥物用量逐年增加，2011年5月后用量明顯減少，這是我院認真執行2011年《江蘇省抗菌藥物臨床應用專項整治活動實施方案》的成果。按照實施方案，我院將抗菌藥物品種控制在50種，制訂了抗菌藥物分級管理制度，明確各級醫師使用抗菌藥物的處方權限，使得6種特殊使用級抗菌藥物的DDDs和AUD值顯著下降。

表1 6種特殊使用級抗菌藥物3年間DDDs和AUD值比較

表2 3年間醫院內部分病原菌對哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南的耐藥率(%，時間段A/B/C)

表3 3年間醫院內部分病原菌對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥率(%，時間段A/B/C)

表4 3年間醫院內部分病原菌對頭孢吡肟的耐藥率(%，時間段A/B/C)

從表2至表4可以看出，嗜麥芽寡養單胞菌對亞胺培南、美羅培南表現出天然耐藥性[2]，這是因為該菌能產水解L1及L2型β－內酰胺酶;該菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率也逐年增加。鮑曼不動桿菌對以上3種藥品及頭孢吡肟的耐藥性也逐年顯著上升，這與鮑曼不動桿菌的耐藥機制有關。鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥機制主要有[3]:1)產生抗菌藥物滅活酶，如β－內酰胺酶，最主要的是D組OXA－23酶，部分菌株還攜帶超廣譜β－內酰胺酶(ESBLs)、頭孢菌素酶(AmpC)和B類的金屬β－內酰胺酶;氨基苷類修飾酶，由于各種修飾酶的底物不同，可導致對一種或幾種氨基苷類抗生素耐藥。2)藥物作用靶位改變，如拓撲異構酶gyrA、parC基因突變導致的對喹諾酮類抗菌藥物耐藥，annA等16s rRNA甲基化酶導致對幾乎所有氨基苷類抗生素耐藥。3)藥物到達作用靶位量的減少，包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過度表達。鮑曼不動桿菌基因組學研究顯示，其富含外排泵基因，外排泵高表達在鮑曼不動桿菌多重耐藥中發揮重要作用。但鮑曼不動桿菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率相對較低，原因是碳青霉烯類藥物對青霉素結合蛋白(PBPs)親和力強，目前仍然作為鮑曼不動桿菌的首選用藥。肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率略有增加。大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟，產氣腸桿菌對哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南，肺炎克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌對哌拉西林他唑巴坦，弗氏檸檬酸桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌對頭孢吡肟的耐藥率，隨抗菌藥物的用量增加而上升，隨抗菌藥物的用量減少而下降。球菌尤其是金黃色葡萄球菌(MRSA)對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥率3年間幾乎沒有變化，耐藥率均在5%以下。肺炎克雷伯菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率逐年下降，對亞胺培南、美羅培南的耐藥率輕微上升。

3 討論

抗菌藥物的用量變化與細菌的耐藥率變化之間存在著復雜的量化關系。細菌對抗菌藥物的耐藥率與抗菌藥物DDDs和AUD值之間不是單純的一對一關系，抗菌藥物用量的增長會推動細菌對此類藥物耐藥率的增長，抗菌藥物用量的減少會使部分細菌的耐藥率下降。臨床治療中濫用抗菌藥物的現象非常普遍，在抗菌藥物的強大壓力下，不可避免地會造成某些細菌基因改變，產生大量耐藥菌株，如鮑曼不動桿菌、嗜麥芽寡養單胞菌等。細菌耐藥率一旦處于較高水平，則難以下降。

特殊使用級抗菌藥物可以說是目前臨床應對耐藥細菌的最后防線，合理的保護和正確的應用都非常重要。我院規定作為特殊使用級的6種抗菌藥物，頭孢吡肟DDDs及AUD值較高，說明用藥總量較大;雖然哌拉西林他唑巴坦DDDs較高，但AUD值在1左右;其他4種藥DDDs及AUD值均很低。今后，醫院應多方面加強抗菌藥物使用監管，以減少細菌耐藥性的發生與發展。同時，也應長期關注細菌對抗菌藥物的耐藥率與抗菌藥物DDDs和AUD值之間的關聯性。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學[M].第17版.北京:人民衛生出版社，2011:34－135.

[2]Bush K，Jacoby GA，Medeirous AA.A functional classification scheme for β-lactamase and its correlation with molecular structure[J].Antimicrob A-gents chemother，1995，39(4):1211.

[3]陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫學雜志，2012，92(2):77－85.