第3代頭孢菌素致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

李楚倩，周陳西，劉孟娟，王 增

(浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310022)

頭孢類抗菌藥物誕生于20世紀(jì)70年代，屬繁殖期殺菌劑，與靜止期殺菌藥聯(lián)合使用能起到協(xié)同作用。因其對多種β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，適用于產(chǎn)酶菌株所致感染，故臨床使用廣泛。近年來其血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(ADR)時有報道，主要是以第3代頭孢菌素所致的凝血功能障礙或出血為主。筆者對2001年至2011年公開發(fā)表文獻(xiàn)中第3代頭孢菌素相關(guān)的ADR報道進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

以“頭孢菌素”為關(guān)鍵詞，登錄萬方數(shù)據(jù)庫和維普資訊網(wǎng)以及中國醫(yī)院數(shù)字圖書館(CHKD)，檢索2001年至2011年期間有關(guān)第3代頭孢菌素文獻(xiàn)，再分別以“凝血”“血液”“出血”“血小板”“白細(xì)胞”“貧血”“血細(xì)胞”“血尿”“粒細(xì)胞”“不良反應(yīng)”為題名，二次檢索有關(guān)頭孢類藥物ADR報道的文獻(xiàn)，逐一打開全文，剔除重復(fù)、超量使用及病例記錄不詳多于兩項的報道。共檢索出符合條件的文獻(xiàn)145篇，涉及病例數(shù)197例。按照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)，獲取文獻(xiàn)中各種數(shù)據(jù)，將其輸入計算機(jī)，用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對文獻(xiàn)中ADR涉及的患者基本資料，如年齡、性別以及藥品種類和用藥情況、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行分類統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

性別及年齡分布:197例中，男116例(58.88%)，女81例(41.12%)，男女之比為 1.4 ∶1。年齡跨度為 19 d～100 歲，其中0～20歲30例，21～44歲44例，45～65歲48例，65歲以上75例。以45歲以上中老年人居多，占比62.44%。

原患疾病情況:原患疾病以肺部感染為主，56例，占比28.43%;慢性支氣管炎29例;圍手術(shù)期及其他預(yù)防感染24例;上呼吸道感染19例;泌尿系感染13例;創(chuàng)傷感染7例;發(fā)熱6例;術(shù)后感染5例;扁桃體炎5例;膽囊炎5例;急性胃腸炎3例;皮膚感染3例;中耳炎2例;急性咽喉炎2例;腹膜炎2例;傷寒2例;肺心病2例;腦膜炎2例;腹水感染2例;其他8例(SARS、關(guān)節(jié)腔感染、急性上頜竇炎、鐮狀細(xì)胞貧血、淋巴結(jié)炎、慢性腎盂炎、盆腔炎、肛周疼痛各1例)。合并高血壓、糖尿病8例，腎功能不全5例，肝功能異常1例。

既往史:頭孢類藥物用藥史11例，過敏史3例;青霉素過敏史7例;其他藥物過敏史4例;無藥物過敏史18例;未注明過敏史165例。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)史13例，其中頭孢類藥物致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)史8例;無潰瘍病史11例;否認(rèn)有貧血、出血史27例，無血小板減少史5例，無血液病史3例。

2.2 用藥情況

以用藥途徑引起ADR中，靜脈滴注占165例(83.76%)，靜脈注射16例，口服12例，肌肉注射4例。單一用藥引起ADR 124例;聯(lián)合用藥引起ADR 73例，其中聯(lián)合抗菌藥物27例，聯(lián)合魚腥草2例，與華法令合用3例，聯(lián)合穿琥寧1例，聯(lián)合其他藥物40例。不同品種抗菌藥物序貫使用19例，治療過程中出現(xiàn)ADR癥狀仍繼續(xù)使用的37例，改用β－內(nèi)酰胺類抗菌藥物16例。

2.3 ADR嚴(yán)重程度與關(guān)聯(lián)性評價

按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》中的相關(guān)技術(shù)要求，對ADR進(jìn)行嚴(yán)重程度分級，其中重度47例(23.86%)，死亡9 例;中度 127 例(64.47%)，輕度 23 例(11.68%)。根據(jù)藥物與ADR的關(guān)聯(lián)性，評價為:肯定 17例(8.63%)，很可能 174例(88.32%)，可能 6 例(3.05%)。

2.4 ADR類型與涉及藥品

197例血液系統(tǒng)ADR，以凝血功能障礙或出血為主，溶血性貧血次之，其后為白細(xì)胞(WBC)減少。其他血液系統(tǒng)ADR為白細(xì)胞異常、全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、再生障礙性貧血及急性造血停滯等，見表1。197例ADR報道涉及第3代頭孢菌素8個品種，包括頭孢哌酮及其制劑(114例，57.87%)，頭孢三嗪(47 例，23.86%)，頭孢噻肟(22 例，11.17%)，頭孢他啶(5 例，2.54%)，頭孢唑肟(4 例，2.03%)，頭孢地嗪(2 例，1.02%)，頭孢匹胺(2 例，1.02%)，頭孢替坦(1 例，0.51%)共8 個品種。

2.5 ADR 發(fā)生時間

除1例未記錄發(fā)生時間外，其余196例ADR中，出現(xiàn)最早的為頭孢哌酮鈉首次滴注2 min后出現(xiàn)過敏性休克合并急性血小板減少性紫癜癥。最遲的為后遺效應(yīng)，即間斷性應(yīng)用頭孢哌酮17 d后，予停藥14 d(距首次用藥31 d)時，出現(xiàn)凝血功能障礙而引起子宮出血。197例ADR中以用藥后1～3 d出現(xiàn)的ADR報道例數(shù)最多，為70例，構(gòu)成比35.53%。詳見表2。

2.6 ADR 臨床表現(xiàn)

197例ADR均有血液學(xué)的異常改變，包括外周血象、骨髓象的改變。凝血功能障礙或出血、溶血性貧血、急性造血停滯均可引起出血，共88例(44.67%)，以消化道出血和皮下出血為主。頭孢菌素所致血液系統(tǒng)ADR臨床表現(xiàn)見表3。

表1 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)與涉及藥品

表2 頭孢菌素類藥物致ADR時間分布

2.7 轉(zhuǎn)歸

3例使用頭孢哌酮舒巴坦后出現(xiàn)凝血功能障礙引起消化道出血，后死于呼吸循環(huán)衰竭;2例使用頭孢哌酮舒巴坦后出現(xiàn)血小板減少，死于肺出血和多臟器衰竭;1例使用頭孢地嗪后并發(fā)急性剝脫性皮炎和急性再生障礙性貧血，最終死于顱內(nèi)出血;3例使用頭孢三嗪后出現(xiàn)嚴(yán)重溶血性貧血、急性腎功能衰竭，搶救無效死亡;除9例死亡外，其余188例經(jīng)過停藥，及時對癥治療，不良反應(yīng)癥狀逐漸消失至痊愈。

3 討論

本調(diào)查顯示，第3代頭孢菌素類可致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。從表1可知，應(yīng)用第3代頭孢菌素引發(fā)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)以凝血功能障礙或出血和溶血性貧血為主，其中頭孢哌酮及其制劑引發(fā)凝血功能障礙或出血報道率最高[1]。頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中具有N－甲基硫代四唑基團(tuán)，此基團(tuán)在體內(nèi)代謝會消耗維生素K[2]。且頭孢哌酮主要經(jīng)膽道排泄，使腸道正常菌群受抑制，影響維生素K吸收，使凝血因子合成受阻，可引起維生素K依賴性凝血功能障礙和血小板功能障礙，出現(xiàn)明顯的出血或出血傾向[3]。調(diào)查顯示，本組197例報道中，有44.7%的病例可發(fā)生出血，且有7例死亡。老年患者由于身體衰弱，營養(yǎng)不良，可增加凝血障礙的危險。因此臨床應(yīng)用時需密切觀察患者病情變化，定期監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血酶原時間等，慎與抗凝、抗血小板藥物合用，圍手術(shù)期患者及有消化道潰瘍史者應(yīng)盡量避免使用。

表3 頭孢菌素所致ADR臨床表現(xiàn)

本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥誘發(fā)的ADR比例最高，占比83.76%。從表2可知，第3代頭孢菌素所致血液不良反應(yīng)主要發(fā)生在用藥后1～7 d，因此在應(yīng)用第3代頭孢菌素時，應(yīng)特別注意觀察患者1周內(nèi)血象的變化，一旦發(fā)現(xiàn)三系中有一系減少，即予以停用，及時處理，以免 ADR加重危及患者生命。另外，大劑量且長時間用藥引發(fā)的不良反應(yīng)亦不容忽視，本組中大于10 d后仍有8.1%ADR發(fā)生。因此，臨床治療重度感染，確實(shí)需要大劑量應(yīng)用頭孢菌素時，尤其在療程長時，更應(yīng)動態(tài)監(jiān)測出血時間、凝血酶原時間和部分凝血酶原時間，可同時每周2次給予維生素K1肌肉注射或靜脈滴注。一旦發(fā)生出血，則在停止用頭孢類藥物的同時，加大劑量應(yīng)用維生素K1，如果出血量大，可予輸新鮮血。因其中有多種凝血因子，有利于止血，并及時補(bǔ)充維生素K。

調(diào)查的197例在應(yīng)用第3代頭孢菌素過程中，出現(xiàn)血液不良反應(yīng)未引起醫(yī)生注意或重視，再次應(yīng)用出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的有37例，占18.78%。出現(xiàn)ADR后，改用 Β－內(nèi)酰胺類抗生素的16例。在患者應(yīng)用第3代頭孢菌素時，應(yīng)密切注意臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)問題及時停藥和處理。另有頭孢菌素血液不良反應(yīng)史的8例，再次應(yīng)用ADR出現(xiàn)時間縮短。提示臨床在制訂用藥方案時，應(yīng)詳細(xì)詢問患者疾病史、用藥史及不良反應(yīng)史。

溶血性貧血在血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中排第2位，其往往起病急、來勢猛。表 1顯示，在出現(xiàn)的 ADR中，溶血性貧血占19.8%，且有3名患者搶救無效死亡。第3代頭孢菌素類抗菌藥物引起的免疫性溶血性貧血，是由藥物與自身免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致的獲得性溶血性貧血。其作用機(jī)制主要為藥物的吸附作用、藥物依賴性抗體的產(chǎn)生及自身免疫誘導(dǎo)作用[4]。從表1可知，頭孢三嗪更易誘發(fā)溶血，因此在使用頭孢3代，特別是頭孢三嗪時應(yīng)保持高度警惕，一旦患者在靜脈輸液過程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、面色蒼白、高熱癥狀時，在考慮輸液反應(yīng)，同時注意觀察其尿色及貧血癥狀，警惕溶血性貧血的可能，并及時處理以免導(dǎo)致嚴(yán)重后果[5]。

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