欖香烯注射液聯合放療治療肺癌腦轉移的療效及對血清基質金屬蛋白酶-2和-9的影響

肖震宇 劉華峰 鄧江華 (贛州市人民醫院腫瘤內科，江西 贛州 341000)

肺癌腦轉移是一個重要不良預后因素〔1〕。目前肺癌腦轉移總體治療效果欠佳，臨床尋找更為有效的治療手段對改善生存率至關重要。研究顯示基質金屬蛋白酶(MMP)-2和-9是腫瘤進展重要指標，也可有效地監測治療效果〔2，3〕。本文觀察肺癌腦轉移患者在常規治療基礎上加用欖香烯注射液的療效及對血清中MMP-2和-9的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年1月1日至2011年12月31日我科經臨床和病理學確診肺癌腦轉移患者88例，其中男56例，女32例，年齡37～68(平均44.3)歲。病理類型:鱗癌24例，腺癌39例，小細胞癌25例。隨機分為觀察組44例，其中男28例，女16例，年齡37～68(平均44.2)歲。對照組44例，其中男28例，女16例，年齡37～68(平均44.5)歲。兩組一般臨床特征無明顯差別，具有可比性。排除標準:①診斷不明確;②臨床資料不完整;③伴有其他系統惡性腫瘤。

1.2 治療方法 對照組采用3D-CRT技術行顱內病灶放療。勾畫脊髓、腦干、晶體、眼球、視神經等及腫瘤大體體積(GTV)、臨床靶體積 (CTV)及計劃靶體積 (PTV)。劑量為2.0 Gy/次，5次/w，總量為50～60 Gy，95%的等劑量曲線包括PTV，脊髓、腦干等危及器官均在安全劑量范圍內，放療期間給予糖皮質激素和 (或)甘露醇等對癥支持治療。觀察組在對照組治療基礎加用欖香烯注射液600 mg/d，直至放療結束。

1.3 MMP-2和-9的檢測 均于治療前后的次日清晨抽取空腹靜脈血。MMP-2和-9檢測應用酶聯免疫吸附實驗。

1.4 近期療效判斷標準 放療后1～3個月復查頭顱MRI。根據WHO實體瘤療效判斷標準。完全緩解 (CR):病灶完全消失;部分緩解 (PR):病灶體積縮小50%以上;穩定(SD):病灶體積縮小不到50%或增大25%以下;進展(PD):病灶體積增大25%以上或出現新病灶。CR+PR計為有效，計算總有效率。

1.5 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行 χ2或t檢驗。

2 結果

2.1 兩組癥狀或體征改善率比較 兩組均完成預定治療及隨訪。觀察組39例有神經系統癥狀或體征，治療后34例改善，對照組38例，治療后26例改善。觀察組改善率(87.18%)明顯高于對照組(68.42%)(χ2=3.936 7，P=0.047 2)。

2.2 兩組近期療效比較 觀察組總有效率(81.82%，CR 12例、PR 24例、SD 6例、PD 2例)明顯高于對照組(59.09%，CR 8例、PR 18例、SD 和 PD 各9例)(χ2=5.459 1，P=0.019 5)。

2.3 毒副反應 88例患者均未出現Ⅲ級以上毒副反應，輕度毒副反應經積極對癥支持治療后緩解。

2.4 兩組治療前、后血清中MMP-2和-9表達差別比較 兩組治療后血清中MMP-2和-9均有明顯下降，但是觀察組血清中MMP-2和-9下降值明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、后血清MMP-2和-9變化比較(n=44，ng/L)

3 討論

肺癌腦轉移過程中，機體基因和蛋白均發生明顯變化，其中MMP表現尤其突出。MMP家族是一類由正常組織細胞或腫瘤細胞合成、分泌并必須依賴金屬鋅離子存在而獲得催化活性的鋅金屬蛋白酶超家族的一個亞族，主要參與細胞外基質(ECM)代謝，其表達受細胞因子、生長因子、激素、細胞形態改變等因素調節〔4〕。MMP-2、-9為其重要成員，也稱為明膠酶，在體內可由多種細胞分泌，常常以酶原形式合成和釋放，MMP-2、-9激活后主要降解Ⅳ型膠原、纖維粘連蛋白、彈性蛋白等ECM成分，并參與組織重塑及傷口愈合等過程〔5，6〕。在病理情況下，MMP-2和-9一方面通過降解基底膜和包繞腫瘤的基質，突破基質屏障，促進腫瘤侵襲轉移，另一方面對其他因子也進行調節，形成多元性生物學行為。

由于機體血腦屏障的存在，肺癌腦轉移患者藥物治療效果不佳，臨床主要采取放療控制腦轉移病灶，且療效并不十分顯著。欖香烯注射液是以從姜科植物溫莪術中經減壓蒸餾提取的以半萜類化合物β-欖香烯為主要成分的國家二類抗腫瘤藥。現有的臨床實驗研究結果表明:欖香烯具有抗腫瘤譜廣，毒副反應少，能通過血腦屏障的優點〔7〕。王麗華等〔8〕研究表明欖香烯注射液對肺癌有一定療效。欖香烯注射液對機體血清中MMP-2和-9均有明顯下調作用，由于二者對腫瘤進展有重要促進作用〔9〕，尤其是對腫瘤轉移的作用，因此提示欖香烯注射液對抑制由MMP-2和-9介導的轉移過程有重要抑制作用，進而抑制由MMP-2和-9引發機體調節通路的阻斷。欖香烯注射液能有效通過血腦屏障，因此效果良好，由于其低毒的特征，因此聯合放療治療肺癌腦轉移病灶的療效顯著，比單純用放療具有更好的癥狀改善率和近期療效。

1 石安輝，朱廣迎，余 榮，等.非小細胞肺癌伴腦轉移放療療效分析〔J〕.中華腫瘤雜志，2007;29(7):545-8.

2 張峻青，張賀龍，馮英明，等.肺癌特異性腦轉移細胞的生物學特性及 VEGF、MMP-9的表達和意義〔J〕.腫瘤，2007;27(8):595-7.

3 劉愛東，龐久玲，郭紅輝.基質金屬蛋白酶-9在胃癌中的表達及意義〔J〕.現代中西醫結合雜志，2011;20(18):2226-7.

4 Im I，Park KR，Kim SM，et al.The butanol fraction of guava(Psidium cattleianum Sabine)leaf extract suppresses MMP-2 and MMP-9 expression and activity through the suppression of the ERK1/2 MAPK signaling pathway〔J〕.Nutr Cancer，2012;64(2):255-66.

5 Wang XY，Wang Y，Liu HC.Tamoxifen lowers the MMP-9/TIMP-1 ratio and inhibits the invasion capacity of ER-positive non-small cell lung cancer cells〔J〕.Biomed Pharmacother，2011;65(7):525-8.

6 劉愛東，龐久玲，劉士生.胃癌中基質金屬蛋白酶-9和CD105表達關系的研究〔J〕.中國老年學雜志，2009;29(7):886-7.

7 鄒麗娟，李 杰，于麗敏，等.δ-欖香烯抗癌作用與誘發腫瘤凋亡的研究〔J〕.大連醫科大學學報，1998;20(2):9-12.

8 王麗華，沈 芳.欖香烯乳劑聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察〔J〕.中國腫瘤臨床，2010;20(7):547-50.

9 Zheng S，Chang Y，Hodges KB，et al.Expression of KISS1 and MMP-9 in non-small cell lung cancer and their relations to metastasis and survival〔J〕.Anticancer Res，2010;30(3):713-8.