香豆素類化合物的藥理研究進(jìn)展

齊 麟，于長安，李福海

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400)

香豆素類化合物廣泛分布于植物界中，廣泛存在于蕓香科、傘形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物中，在動(dòng)物及微生物代謝產(chǎn)物中也有存在。香豆素的生理活性多種多樣，具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗艾滋病、抗腫瘤、抗氧化、降壓、抗心律失常等多種藥理作用。香豆素類化合物分子量較小，合成相對簡單，生物利用度高，近年來已成為國內(nèi)外許多藥學(xué)工作者的研究重點(diǎn)。為進(jìn)一步研究開發(fā)香豆素類化合物，本文對香豆素類化合物近幾年的藥理研究進(jìn)展做一綜述。

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1 抗炎降溫鎮(zhèn)痛作用

王春梅等［1］研究發(fā)現(xiàn)，白芷香豆素(CAD)能顯著抑制巴豆油所致的小鼠耳腫脹、冰醋酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)和角叉菜膠所致的小鼠足腫脹，這些表明CAD具有明顯的抗炎作用。宮毓靜等［2］發(fā)現(xiàn)青蒿總香豆素可以顯著降低正常及發(fā)熱家兔體溫，抑制肝臟、腓腸肌組織鈉泵活性，降低發(fā)熱家兔血液及腦脊液PGE2水平，對血液及腦脊液cAMP水平變化無明顯影響。香豆素成分可能是青蒿解熱降溫的有效部位，其作用機(jī)制與抑制鈉泵活性及降低中樞PGE2水平有關(guān)。王海莉等［3］利用小鼠福爾馬林實(shí)驗(yàn)及側(cè)腦室注射CAD對小鼠熱板痛反應(yīng)潛伏期的影響以分析CAD的鎮(zhèn)痛作用部位;觀察CAD對甲醛所致傷害性疼痛模型小鼠血清一氧化氮(NO)和腦組織中β－內(nèi)啡肽(β－EP)含量的影響。結(jié)果顯示CAD(30、60、120 mg·kg－1)不同程度地抑制了小鼠福爾馬林實(shí)驗(yàn)第一和第二時(shí)相反應(yīng)。側(cè)腦室注射CAD(6 mg·kg－1)明顯延長小鼠熱板痛反應(yīng)潛伏期。CAD(30、60、120 mg·kg－1)連續(xù)給藥4 d，使甲醛所致傷害性疼痛模型小鼠血清NO含量和腦中β－EP含量明顯下降。CAD對物理、化學(xué)等傷害性刺激具有明顯鎮(zhèn)痛作用，作用部位可能既在中樞也在外周，鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與抑制NO的合成或釋放有關(guān)。

2 抗艾滋病作用

李在留等［4］利用多種分離技術(shù)對文冠果種皮甲醇提取物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部分進(jìn)行分離純化，根據(jù)理化性質(zhì)和光譜數(shù)據(jù)鑒定結(jié)構(gòu)，得到3個(gè)香豆素類化合物:臭矢菜B、秦皮素、秦皮苷，其中臭矢菜B為首次從無患子科中分離得到，秦皮素、秦皮苷為首次從文冠果種皮中分離得到。通過對HIV－1ⅢB誘導(dǎo)感染C8166細(xì)胞致細(xì)胞病變的抑制試驗(yàn)及對HIV－1ⅢB感染MT4細(xì)胞的保護(hù)試驗(yàn)進(jìn)行抗HIV－1活性研究，結(jié)果表明，臭矢菜B具有較強(qiáng)的體外抗 HIV －1活性，CC50＞200 μg·mL－1，EC50為8.61 ～12.76 μg·mL－1，選擇指數(shù)(SI)＞15.67 ～23.23;對HIV－1ⅢB感染的MT4細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用。

中學(xué)教學(xué)中因?yàn)槭艿揭恍┫拗七€存在很多非要求到實(shí)驗(yàn)室實(shí)踐操作的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，限制因素包括：實(shí)驗(yàn)操作要求時(shí)間太長；實(shí)驗(yàn)技術(shù)太復(fù)雜；實(shí)驗(yàn)成本太高，如器材、藥品價(jià)格昂貴。這些實(shí)驗(yàn)往往被放在一邊或者仍停留在理論學(xué)習(xí)的層面。對于這樣一些目前尚不能大規(guī)模在中學(xué)開展實(shí)踐探究的實(shí)驗(yàn)材料，教師也可以運(yùn)用研究性學(xué)習(xí)形式，組織學(xué)習(xí)小組將以上實(shí)驗(yàn)錄制成微實(shí)驗(yàn)。錄制時(shí)，教師可以壓縮實(shí)驗(yàn)時(shí)間，精化操作技術(shù)，重點(diǎn)聚焦過程，通過微實(shí)驗(yàn)的形式讓學(xué)生進(jìn)行“仿實(shí)驗(yàn)探究”能夠讓學(xué)生更多貼近實(shí)驗(yàn)真相，感受技術(shù)細(xì)節(jié)，了解知識本源。如此更加豐富了學(xué)生實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)方式，如實(shí)驗(yàn)理論學(xué)習(xí)、仿實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)、實(shí)驗(yàn)操作學(xué)習(xí)。

3 對心血管系統(tǒng)作用

在上述的研究與分析期間我們可以較好地發(fā)現(xiàn)，在數(shù)學(xué)教學(xué)過程中，最為重要的目的就是希望學(xué)生利用自身掌握的函數(shù)知識在圖形中充分了解與明確函數(shù)的實(shí)際模型，同時(shí)再以此為基礎(chǔ)對提出的問題進(jìn)行科學(xué)地解決。其中這次實(shí)際教學(xué)在一定程度上明確了相應(yīng)的教學(xué)流程模式，可分為六個(gè)教學(xué)環(huán)節(jié)：

3.2 抗心律失常作用 楊璐［6］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蛇床子水提取物對三氯甲烷誘發(fā)的雜種大白鼠室顫、心律失常等均有明顯的預(yù)防作用，且對烏頭堿誘發(fā)的大白鼠心率失常的預(yù)防作用更明顯。由此可見，蛇床子水提取物具有抗心律失常的作用。實(shí)驗(yàn)表明，蛇床子水提取液能預(yù)防雜種大白鼠心律失常，同時(shí)能抑制Ca2+內(nèi)流，其主要成分蛇床子具有鈣拮抗劑活性。

3.1 降壓作用 沈飛海等［5］采用高脂、高糖飼養(yǎng)動(dòng)物12周，模型組動(dòng)物血糖、胰島素和血脂水平明顯高于正常對照組，且抗氧化能力降低，并伴有血壓升高，說明存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。茵陳蒿提取物處理動(dòng)物4周后，明顯提高IR動(dòng)物的抗氧化能力，恢復(fù)胰島素敏感性，并降低血糖和血脂水平，抑制高胰島素水平引起的腎素－血管緊張素系統(tǒng)的亢進(jìn)，提高NO水平，擴(kuò)張血管，以及可能對鈣離子的調(diào)節(jié)作用而產(chǎn)生降低血壓作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明，茵陳蒿提取物調(diào)脂降壓作用與其提高抗氧化能力和恢復(fù)胰島素敏感性，降低腎素－血管緊張素系統(tǒng)的過度活動(dòng)有關(guān)。

4 抗腫瘤作用

湯群芳等［10］研究表明1，25－二羥基維生素D3是誘導(dǎo)BGP產(chǎn)生的唯一刺激物，本實(shí)驗(yàn)中蛇床子素能明顯提高血清BGP水平，表明蛇床子素有類1，25－二羥基維生素D3作用或直接提高1，25－二羥基維生素D3水平，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞合成和分泌BGP，促進(jìn)成骨。蛇床子總香豆素還可降低維A酸所致實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏松大鼠的血清堿性磷酸酶活性，升高骨生物力學(xué)參數(shù)，對維A酸所致大鼠骨質(zhì)疏松具有防治作用。蛇床子素、蛇床子總香素的抗骨質(zhì)疏松作用還與其抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生NO、IL－1及IL－6的分泌而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能有關(guān)。

5 抗骨質(zhì)疏松

楊秀偉等［7］應(yīng)用人鼻咽癌細(xì)胞株KB和人白血病細(xì)胞株HL－60篩選40種香豆素類化合物對其生長的抑制作用。結(jié)果顯示馬栗樹皮苷、去甲基呋喃皮納靈、前胡素和二氫山芹醇當(dāng)歸酸酯對人鼻咽癌細(xì)胞株KB細(xì)胞的生長有一定程度的抑制作用，且呈濃度效應(yīng)關(guān)系;傘形花內(nèi)酯和牛防風(fēng)素對人白血病細(xì)胞株HL－60細(xì)胞的生長有一定程度的抑制作用。周則衛(wèi)等［8］用蛇床子素給小鼠灌胃后觀察抑瘤率和胸腺、脾指數(shù)及肝重量變化。結(jié)果表明蛇床子素體外和體內(nèi)對實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤均有明顯的抗腫瘤活性，而且在給藥劑量下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未出現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。蛇床子素對3種瘤譜均有明顯的抑瘤效果并且對小鼠的肝、脾指數(shù)和胸腺指數(shù)幾乎無影響;而陽性對照藥順鉑組對小鼠的肝、脾指數(shù)、胸腺指數(shù)有著明顯的損傷。結(jié)果顯示蛇床子素有可能研制成為一種低毒、高效的抗腫瘤新藥［9］。

6 抗氧化作用

吳霞等［11］研究發(fā)現(xiàn)白花前胡中的香豆素類(TCP)能顯著抑制小鼠肝勻漿丙二醛(MDA)的產(chǎn)生，提示TCP能有效地抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。TCP清除氧自由基的機(jī)制不清，但其抗脂質(zhì)過氧化作用可能與清除自由基效應(yīng)有關(guān)。氧自由基在炎癥反應(yīng)和心血管損傷中起重要作用，TCP的氧自由基清除效應(yīng)可能是其抗炎和心血管保護(hù)作用的機(jī)制之一。TCP有清除氧自由基作用且對脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有抑制作用，其活性與劑量呈正相關(guān)。

7 光敏作用

大多數(shù)香豆素對各種波長的光都有強(qiáng)的吸收作用，因此，可作為光敏劑引起皮膚光敏感作用。Raek等［12］實(shí)驗(yàn)表明從拐芹中提取的香豆素heraclenol 3－Me ether，isosaxalin，heraclenin有黑色素的合成抑制作用。這些化合物雖然對蘑菇酪氨酸酶活性沒有抑制作用，但對比基尼鏈霉菌(指示生物)黑色素合成有很強(qiáng)的抑制作用。

8 其他

香豆素類化合物還具有抗真菌［13］、鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰［14］、抗凝血［15］、光敏等復(fù)雜多樣的生物活性，很多作用機(jī)制及生物活性尚需進(jìn)一步研究開發(fā)。香豆素類化合物具有多方面明顯的生物學(xué)活性，在治療腫瘤、皮膚病和艾滋病等方面尤為顯著，隨著香豆素類化學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展，可望有更多的香豆素衍生物的生理和生物活性被人類所認(rèn)識和發(fā)現(xiàn)，對中國醫(yī)藥行業(yè)的自主創(chuàng)新和發(fā)展具有一定的指導(dǎo)作用。

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