仿制藥注冊申報資料整理要求綜述

張立穎，劉旭亮

(1.山東理工大學，山東淄博255049;2.山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005)

在化學藥品注冊過程中，為了保證順利通過形式審查和技術審評，注冊資料需按國家的相關法規進行整理，以免因注冊資料不符合法規規范而延長審評周期或退審。本文對化學藥品仿制藥注冊資料的法規和基本要求加以闡述，以引起注冊申請人的高度重視。

1 仿制藥注冊相關法規

我國藥品注冊相關法規包括《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國行政許可法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品注冊管理辦法》(局令28號)、《藥品注冊現場核查管理規定》(［2008］255號)和《藥品說明書和標簽管理規定》(局令24號)等。

2 仿制藥注冊資料格式

按《藥品注冊管理辦法》附件二，仿制藥注冊按不同的劑型需提供的申報資料也不相同，其中原料藥申報應提供1～4、6～12、14～16和28號資料;口服制劑應提供1～8、10～16和28～30號資料;注射劑應提供1～8、10～16、21和28號資料，并且應按不同資料編號整理出資料目錄。

在申請注冊時應同時提供《藥品注冊申請表》、《藥品研制情況申報表》和《藥品注冊生產現場檢查申請表》。在完成生產現場核查后還應提供《藥品注冊生產現場檢查報告》。

上述資料均需加蓋注冊申請人的公章。

3 仿制藥注冊資料內容

仿制藥注冊資料各編號要求在《藥品注冊管理辦法》附件二中都有明確說明，基本要求在此不再贅述，下面將在整理注冊資料過程中易出現問題的資料項目進行了綜述。

3.1 在資料項目2中，單獨申請制劑注冊時應提供所使用原料藥的合法來源證明文件，在此應注意原料藥各證明文件的統一:如藥品生產許可證、營業執照的企業名稱和地址的一致性;藥品許可證與藥品批準證明文件和GMP證書中生產地址的一致性;藥品批準證明文件與GMP證書是否在有效期內;檢驗報告中的結論應與提供的藥品質量標準一致;并注意藥品批準證明文件、GMP證書和質量標準、檢驗報告與銷售發票和供貨協議的時間邏輯性。

另外，有些原料藥生產企業可能進行過藥品補充申請的注冊工作，因此會有一些補充批件，在進行資料整理時若發現來源證明文件有不一致的地方，可以向原料藥生產企業索要補充申請批件，使證明文件得以前后銜接一致。如A企業進行了名稱變更為B，B企業提供的原料藥合法來源證明文件中應包含變更名稱的證明文件，以便企業名稱B與藥品批準證明文件中的原企業名稱A相對應。

3.2 資料項目5中藥品說明書的格式應與《藥品說明書和標簽管理規定》(國家食品藥品監督管理局令24號)中的格式一致，局令24號為藥品說明書的標準格式。

3.3 資料項目8中除了工藝過程和驗證資料外，還要求對關鍵工藝和工藝參數進行詳細說明，并提供關鍵工藝參數的確定依據。由于關鍵工藝和參數對原料藥的質量有重要影響，其微小改變即可能對后續工藝和產品質量產生明顯影響，因此工藝研究在確定生產工藝的同時應重點研究關鍵參數的控制范圍，并提供相關研究資料。

該資料還容易缺失對可能產生的雜質或引入的雜質的標注，這些標注對成品的雜質譜分析具有重要作用。

為了避免因申報注冊的批量過小而導致獲得生產批件后因擴大生產規模需要變更工藝參數的問題，該資料提供的工藝應為商業生產規模的工藝。目前國內不少公司為了節約研究成本而采用小批量注冊批次進行樣品研究工作，可能會造成擴大生產規模后的樣品質量與原研究樣品的質量不同而導致整個研究工作無的放矢，不能有效保證成品質量。

3.4 資料項目9的結構確證工作一般進行元素分析、熱分析、紫外光譜、紅外光譜、核磁共振和X－射線衍射等。

一般采用首家上市的公司的原料藥作為參比藥，也可采用國內主流原料藥作為參比藥，與自制品進行對比研究。因中檢所的標準品一般是用來進行含量或雜質標定，采用中檢所的標準品進行對比研究有可能會存在晶型問題。

3.5 資料項目10中要注意對雜質的分析和研究驗證:原料藥進行雜質譜的分析研究，制劑的輔料相容性試驗、強制降解試驗、影響因素試驗和穩定性考察是雜質研究的重點。

3.6 資料項目14中要注意表達清楚進行穩定性研究樣品的批號和批量，以利于審評人員對穩定性數據進行評價。

總之，仿制藥品注冊有其獨特的法規和基本要求，注冊申請人在進行藥品開發時應特別予以關注，以利于仿制藥注冊申請的順利完成。