窄譜抗生素在降階梯治療中的應用

馬瑜 岑劍暉 馮文莉

廣譜抗生素在治療復雜性混合感染中發揮了重大作用，最大可能地保障抗感染治療的最佳時機和效果。但在多數情況下，由于其對非致病菌不加區別地加以殺傷，致使細菌產生耐藥性并迅速蔓延，甚至還出現了一系列“菌群失調癥”。

近來抗生素“降階梯治療(de-escalation therapy)”日益受到重視，即在感染起始使用足夠的廣譜抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌，待細菌培養、藥敏結果出來后，再有針對性地換用窄譜抗生素，此種治療方案便稱之為降階梯治療［1］。降階梯療法的應用關鍵就是窄譜抗生素的應用，為了能在工作中更好地掌握藥物的運用，本文就窄譜抗生素的相關應用作歸納總結如下。

1 以革蘭陰性菌(G-)為靶向的窄譜抗生素

1.1 頭孢磺啶鈉 頭孢磺啶鈉是銅綠假單胞菌(G-菌)有專屬抗菌活性的窄譜抗菌藥，臨床主要用于治療銅綠假單胞菌感染所致病:囊性纖維化、敗血病、軟組織感染、尿道感染、骨髓炎等。臨床實踐過程中，對于銅綠假單胞菌感染選用頭孢磺啶+氨基糖苷類藥物聯合用藥的治療方案可獲得令人滿意的治療效果。頭孢磺啶有較好的耐受性，毒性小。臨床報道該藥的不良反應主要是由于給藥速度過快引起，主要包括為惡心、嘔吐、偶見腹瀉、皮疹、發熱、瘙癢［2］。

1.2 單環β-內酰胺類 氨曲南是國內惟一應用于臨床的單環β-內酰胺類抗生素，商品名:菌克單。是專一針對革蘭陰性需氧菌的窄譜抗生素(包括銅綠假單胞菌)，對革蘭陽性與厭氧菌幾無作用。氨曲南不可與甲硝唑聯用，主要副反應為皮疹等變態反應與腹瀉等消化系統癥狀，偶見中樞神經系統反應及造血系統損害［3］。

2 以革蘭陽性菌(G+)為靶向的窄譜抗生素

目前抗G+的窄譜抗生素主要分為:糖肽類抗生素、惡唑烷酮類、環脂肽類、鏈陽菌素類、酮內酯類，主要針對當前臨床上常見的難治的G+菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VISA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)和耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)有效［4］。

2.1 糖肽類抗生素 糖肽類抗生素是公認的對革蘭陽性菌具有良好抗菌作用的抗生素。萬古霉素/去甲基萬古霉素、替考拉寧是目前臨床僅有的兩種糖肽類抗生素，可有效治療臨床多重耐藥革蘭陽性菌引起的感染［5］。萬古霉素與替考拉寧的抗菌機制相近，對MRSA、MRSE引起的感染有很好的療效，萬古霉素對腸球菌較替考拉寧敏感，替考拉寧的腎毒性較萬古霉素小，也極少發生“紅人綜合征”。而新一代的糖肽類抗生素奧利萬星、達巴萬星目前仍處于研究之中。

2.2 惡唑烷酮類 利奈唑胺是第一個應用于臨床的新型惡唑烷酮類(oxazolidinone)抗菌藥，已被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。利奈唑胺對各類革蘭陽性球菌均具高度抗菌活性，與其他抗菌藥無交叉耐藥性。利奈唑胺的臨床適應證包括:皮膚與軟組織感染、肺炎、VRE和MRSA等各種革蘭陽性球菌所致感染、中性粒細胞減少患者發生的感染及多重耐藥的分枝桿菌所致結核病。

利奈唑胺具有單胺氧化酶抑制劑的作用，例如，與腎上腺素類藥物同服，可引起可逆性血壓增高。又如，與5-羥色胺(5-HT)聯合應用，應注意發生5-羥色胺綜合征。本品在腎臟及胃腸道以原型、代謝物的形式排泄，不影響肝腎功能，其不良反應主要涉及惡心、嘔吐、腹瀉與頭痛，一般停藥后消失。但長期使用本藥，或超出說明書適應證外用藥時，應密切關注患者病情發展［6］。

2.3 環脂肽類 達托霉素(daptomycin)是首個環脂肽類抗生素，對MRSA、VRE、PRSP均有很好的殺菌效果，殺菌作用速度快且具濃度依賴性，至今尚未見交叉耐藥菌的報道，達托霉素已成為萬古霉素的最佳替代品。由于其化學結構和作用機制不同于已有所有類別的抗生素，是近40年來繼噁唑烷酮類抗菌藥后應用到臨床的惟一新型抗生素。達托霉素臨床用于治療由革蘭陽性菌引起的復雜皮膚感染和皮膚結構感染，由金黃色葡萄球菌引起的心臟感染和菌血癥，但本品不用于治療肺炎［7］。

達托霉素口服的生物利用度較低，一般臨床采用靜脈注射給藥。達托霉素可產生抗生素后效應(PAE)，約為4.8～10.8 h。本品毒副作用小，目前為止還未發現達托霉素與其他抗生素有拮抗作用，但與能引起橫紋肌溶解的其他藥物同時應用時(如:他汀類)，應暫停應用其他藥物。

2.4 鏈陽菌素類 鏈陽菌素制劑(Synercid)由化學結構不同的2種生物活性成分A和B組成，二者配伍有協同殺菌作用。Synercid對革蘭陽性(G+)耐藥菌作用強，對革蘭陰性(G-)菌呈中度活性，對糞腸球菌無抗菌作用，其不良反應輕微且短暫。臨床上用于治療由耐萬古霉素屎腸球菌(VREF)引起的危及生命的嚴重感染，以及由甲氧西林敏感葡萄球菌(MSSA)和化膿性鏈球菌引起的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染的治療，或對萬古霉素耐藥、過敏或者不能耐受萬古霉素者。Synercid與臨床上使用的多種抗生素不發生交叉耐藥，同時是細胞色素CYP3A4同工酶誘導劑，會抑制相關藥物代謝，如:環孢菌素、咪達唑侖、特非拉定和硝苯地平等［8］。

2.5 酮內酯類 酮內酯是第3代的大環內酯類抗生素，其代表藥物有泰利霉素。本藥對肺炎鏈球菌、耐青霉素、耐紅霉素菌株、流感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌等有強力活性。臨床主要用于治療呼吸道感染，包括社區獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇(AECB)、急性上頜竇炎(AM8)和扁桃體炎、咽炎等。本藥通過肝臟代謝，并有一定的肝毒性，肝功能不全患者應慎用［9］。

3 討論

我國是生產和使用抗生素的大國，由于國人對抗生素的“依賴情結”，認為抗生素是能治百病的靈丹妙藥，但是病原體的耐藥及抗生素的濫用將催生出可怕的“超級細菌”。擬在近日出臺的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》，從政策層面規范抗生素的使用是非常有必要的。臨床使用抗生素類藥物應嚴格掌握用藥指征，提倡使用窄譜抗生素，減少廣譜抗菌藥物的不合理使用或預防應用，確保臨床用藥安全?！敖惦A梯治療法”是控制抗生素濫用問題的有效手段，開發針對特定細菌的窄譜抗生素是未來研究的關鍵。此外，藥劑師的干預對于減少抗生素的濫用發揮了重要的作用，因此努力提高自身的專業素質，指導學醫、護、患者合理用藥將是日后工作中的重點。

［1］顏文杰.重癥感染的降階梯治療.中國誤診學雜志，2011，11(22):5295-5296.

［2］劉慶，游莉，劉家健.窄譜抗生素頭孢磺啶鈉的研究進展.國外醫藥:抗生素分冊，2009，30(1):28-33.

［3］次仁德吉，王毅.單環β-內酰胺類抗生素的臨床應用與研究動向.西藏醫藥雜志，2005，26(1):34-35.

［4］余志平.窄譜抗生素的應用與研發.中國醫藥報，2004，2(17):42-45.

［5］仲偉潭，趙宏陽，魏增輝，等.糖肽類抗耐藥菌抗生素的研究進展. 河北化工，2009，32(6):22-24.

［6］王從容.抗菌新藥-利奈唑胺.中國醫院藥學雜志，2006，26(5):614-616.

［7］任曉蕾，張海英，李玉珍.環脂肽類抗生素達托霉素.中國新藥雜志，2009，12:1075-1077.

［8］張樂樂，許激揚，陳代杰.鏈陽菌素的作用機制與細菌耐藥性.世界臨床藥物，2009，11:689-689.

［9］王登旭，王二兵，彭向前.泰利霉素的藥理作用及臨床應用.中國藥物與臨床，2005，5(7):524-525.