植物雌激素對神經保護作用的研究進展

冷揚 鮑波

植物雌激素(phytoestrogens)是一類存在于植物、水果和蔬菜中的非甾體類化合物，其化學結構與內源性雌激素極為相似。對植物雌激素的研究發現，它對人類具有保健作用，無顯著毒性，因而是一種理想替代雌激素的藥物。植物雌激素與骨質疏松癥、心血管病、更年期綜合征及某些癌癥發病率較低有密切關系［1］。同時，植物雌激素的神經保護作用也越來越被重視。隨著研究的深入，人們對植物雌素的組成特點、生物學功能及作用機制也有進一步的認識。

1 植物雌激素的化學結構、體內活性形式及主要生物學特性

植物雌激素多以糖苷的形式存在于植物中，無生物活性，進入體內經腸道細菌糖苷酶解為有活性的苷元，經進一步代謝，異黃酮可轉化為對乙基酚及活性更強的雌馬酚和氧-去甲基安哥拉紫檀素，木酚素轉化為腸內脂和腸二醇，這些代謝產物結構均與雌二醇(17β-estradiol)分子結構相似。將植物雌激素與17β-雌二醇的結構比較，可以發現它們都有一對羥基，具有相似的距離，以及存在一個酚環，在人體內可與雌激素的α、β兩種受體(estrogen receptor，ER)結合，發揮微弱的雌激素樣作用。然而，不同植物雌激素結構的一些細微差異都可能極大改變雌激素的活性。

植物雌激素不僅具有雌激素樣作用，它還可與雌二醇競爭性結合ER，產生雌激素拮抗作用，故具有雙向性，主要取決于其劑量、機體的內源性雌激素狀態及ER的數量和類型。通常情況下，植物雌激素與ER結合后的潛在效應與劑量間存在U型關系，低劑量時與雌激素競爭結合ER，表現為抗雌激素作用;中劑量時產生一定的雌激素活性;高劑量時可活化因雌激素不足未能活化的ER，產生雌激素增強效應［2］。植物雌激素除具有以上特性之外，還具有一些與ER不相關的生理效果，如抗氧化能力、抗增殖以及抗血管增生效果等。

2 植物雌激素對中樞神經系統功能的影響

雌激素在中樞神經系統中具有廣泛的作用［3］，如拮抗β淀粉樣蛋白(beta-amyloid，Aβ)的毒性、增強膽堿能神經細胞的功能、減少Aβ的產生、抗氧化應激、增加腦缺血時局部腦血流量，減輕腦缺血時的損傷等。植物雌激素同雌激素一樣，在中樞神經系統中有重要的作用。兩者都能延緩神經細胞的凋亡，起到神經保護作用。如植物雌激素能增加去卵巢大鼠基底前腦膽堿能神經元的表達［4］;能增加海馬神經元中NO合酶的表達，改善去卵巢大鼠的學習記憶能力，提示對中樞神經系統退行性病變具有保護作用［5］。植物雌激素大豆異黃酮配伍葉酸后可以在一定程度上抑制神經膠質細胞損傷和增強細胞的活力［6］。動物實驗證明，丹參酮ⅡA和葛根素對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷具有良好的保護作用。丹參酮ⅡA(25 mg/kg)能使腦缺血大鼠的神經行為明顯改善，腦梗死范圍和腦含水量顯著降低，并可拮抗腦缺血再灌注引起的SOD活力下降及MDA含量升高［7］。葛根素可使永久性大腦中動脈阻斷模型大鼠的大腦皮層正常神經細胞密度顯著增加［8］。長期葛根素治療還可通過影響海馬谷氨酸能和γ-氨基丁酸能遞質系統改善雌激素剝奪引起的小鼠記憶損傷，而該作用可能與葛根素的植物雌激素樣活性有關。張博生等［9］用含有植物雌激素的中藥黃茂、三七、黃答、麥冬等按一定比例灌胃大鼠并制成缺血再灌注腦損傷物雌激素的分類及其生理功能模型，發現中藥組腦梗死面積顯著減小;免疫印跡蛋白測定結果表明:中藥處理組缺血側腦皮質雌激素受體表達高于對照組，說明含植物雌激素的中藥有明顯的腦保護作用，并可能是通過激活ERβ而具有保護作用的。基礎和臨床研究還發現植物雌激素可有效預防早老性癡呆［10］;雌激素缺乏可升高阿爾茨海默病的發病率［11］。

2.1 拮抗Aβ的毒性作用 阿爾茨海默病的一個重要的病理特征是腦組織和血管周圍異常沉積和老年斑形成，老年斑的主要成分為Aβ。Aβ的聚凝被認為是AD發病機制的核心。Aβ對大鼠皮質神經細胞細胞有毒性作用，而雌二醇可以抑制Aβ誘導細胞損傷，具有神經保護作用。在體外細胞培養中，羅蔓等［12］觀察到植物雌激素能保護PC12和T47 d細胞免受Aβ的毒性作用。Wang等［13］在體外細胞培養發現，植物雌性激素能保護皮質神經元免受Aβ誘導的細胞凋亡。

2.2 對中樞膽堿能神經細胞的影響 中樞膽堿能參與調節哺乳動物的神經元興奮性、皮質可塑性以及學習記憶過程，與腦認知功能密切相關。膽堿能神經元明顯丟失或受損被認為是AD發病的機制之一。觀察植物雌激素對去卵巢大鼠基底前腦膽堿能神經細胞表達的影響，發現植物雌激素具有類雌激素作用，能增強基底前腦膽堿能神經細胞的表達，從而達到預防和治療老年性癡呆的目的［14］。雌激素-神經生長因子系統在腦中發揮重要作用，明顯影響基底前腦膽堿能神經元區域的表達。雌激素受體與NGF受體(神經生長因子受體)位于細胞內同一位點，表明它們作用同一神經元，通過協調作用共同調節神經元的存活、分化、再生及可塑性的基因表達，改善膽堿能神經元的老化及損傷，提示中樞膽堿能神經元受神經營養因子和雌激素的雙重調節［15］。這就為植物雌激素對中樞的影響提供功能基礎。另有研究指出成年雌鼠去卵巢2周，注射植物雌激素困6周，發現大腦皮層和海馬組織中膽堿乙酰化轉移酶、單胺氧化酶-B(MAO-B)及N-甲基-D-天門冬氨酸受體的活性均接近正常，并且通過主動和被動回避性跳臺實驗，觀察大鼠學習和記憶也有改善［16］。

2.3 對胺能神經的影響 多巴胺傳遞缺陷可導致帕金森氏病樣的運動失調和遲緩型運動障礙。5-羥色胺能及去甲腎上腺素能系統也與認知功能和情緒的調控有關。研究發現，將植物雌激素注射進雌鼠及卵巢切除大鼠側腦室，可快速增加雌鼠、OVX鼠杏仁核多巴胺(dopamine，DA)的釋放，在中樞發揮類雌激素作用，調節DA能神經遞質的功能［17］，可以抑制去卵巢大鼠腦單胺氧化酶活性，減少單胺類神經遞質的降解，這可能也是改善AD的機制之一。

2.4 對興奮性氨基酸的影響 谷氨酸能神經傳遞對于神經生殖內分泌功能的調節是很重要的。谷氨酸激動劑如N-甲基-D-氨基玻拍酸(NMDA)對促性腺激素釋放激素GnRH的分泌的促進作用依賴于雌激素的存在，表明雌激素具有對下丘腦谷氨酸反應機制的一些元件具有刺激或抑制作用。研究表明，激素介導上調海馬谷氨酸受體亞型(NMDAR)的表達，雌二醇誘導大鼠海馬CAI區產生NMDA受體連結位點。谷氨酸受體被阻滯可直接影響突觸可塑性的形成，造成學習記憶障礙。突觸的長時程增強電位主要由NMDA受體完成。研究表明，卵巢切除大鼠和AD患者腦中NMDA受體數降低［18］，植物雌激素可使NMDA受體活性增加。

3 植物雌激素的神經保護作用的可能機制

3.1 直接基因途徑 植物雌激素和雌激素的不同臨床作用主要是通過對ERα和ERβ基因轉錄調節而實現的，雌激素在組織中是全激動劑，因為它沒有選擇地與ERa和ERβ結合，通過雌激素應答元件(ERE)和AP-1途徑激活和抑制基因轉錄，觸發所有轉錄途徑的調節，產生有益的臨床效果，但是，也引起不良的臨床反應。與之相比，作為選擇性雌激素受體調節劑SERMs發揮作用是因為它們阻斷了ERE途徑和激活了AP-1途徑，雌激素-核受體復合物同ERE作用，激活轉錄過程，上調下游基因，通過調節基因轉錄發揮選擇性臨床作用［19］。通過這種作用途徑可以:①調節結構基因的表達。神經細胞正是通過軸突和樹突的生長，建立突觸間的聯系才得以對抗損傷。植物雌激素可以增加突觸的數量，并促進軸突和樹突的生長。②增加神經生長因子及其受體的表達。③對抗凋亡基因表達的調節作用。雌激素可以調節細胞凋亡和生存之間的平衡從而達到神經保護的作用。

3.2 非基因途徑

3.2.1 膜受體學說 植物雌激素結合受體不在核內，而可能存在胞膜上，通過第二信使，完成信號轉導，導致一系列蛋白質磷酸化，以及通過CREP(CAMP反應成分-結合蛋白)，控制基因表達。

3.2.2 信號傳導通路 ①MAPK途徑。MAPK途徑在雌激素導致的神經保護作用中起著重要的作用。主要是雌激素激活了MAPK起到類似神經營養因子的作用。②Akt途徑。腦缺血引起的細胞凋亡涉及Akt途徑。Wise等報道，雌激素［20］可以激活Akt/蛋白激酶B途徑，并由此增加抗凋亡蛋白質Bol-2的表達。

4 小結

植物雌激素是一種來源廣、安全無害的預防保健品，對人體有眾多益處，其在預防心血管疾病和骨質疏松以及抗癌等方面有著確切的作用，同時也在中樞神經系統發揮保護作用，尤其在預防和治療婦女AD疾病方面。植物雌激素有很多雌激素不可替代的優點，但是，到目前為止，植物雌激素的神經保護作用的機制還不清楚，同時有關植物雌激素的安全性評價也有待進一步研究。隨著研究的深入，其作用機制和安全性將得到更好的解釋。

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