達(dá)英-35聯(lián)合來曲唑治療難治性多囊卵巢綜合征的臨床療效分析

孫崢

湖南省岳陽市婦幼保健院藥劑科，湖南岳陽 414000

多囊卵巢綜合征是育齡女性較常見的內(nèi)分泌疾病，是育齡婦女無排卵性不孕的常見病因之一。在育齡婦女中多囊卵巢綜合征患病率約為5%～10%[1]，占無排卵性不孕50%～70%[2]。其特征為無排卵或排卵稀發(fā)、臨床或生化高雄激素及多囊樣卵巢。促排卵治療能限制過多卵泡發(fā)育，盡量獲得單卵泡發(fā)育成熟，從而達(dá)到治療不孕的目的。治療多囊卵巢綜合征的促排卵一線藥物主要有氯米芬和絕經(jīng)期促性腺激素。然而，部分的多囊卵巢綜合征患者可能由于對(duì)促排卵藥物不反應(yīng)、個(gè)體特異質(zhì)等因素而出現(xiàn)氯米芬(ClomipheneCitrate，CC)抵抗，臨床上表現(xiàn)為持續(xù)性無排卵，須考慮轉(zhuǎn)換其他促排卵方案治療。現(xiàn)在常用的促排卵藥物有來曲唑、他莫昔芬、促卵泡素等。該研究選取2009年1月—2011年8月在該院確診的多囊卵巢綜合征患者共80例，應(yīng)用達(dá)英-35聯(lián)合來曲唑進(jìn)行治療，較單獨(dú)應(yīng)用達(dá)英-35治療，有明顯優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院確診的多囊卵巢綜合征患者共80例，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2003年鹿特丹ESHRE/ASRM的多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合耐CC的標(biāo)準(zhǔn)；無嚴(yán)重并發(fā)癥；男方精液常規(guī)檢查基本正常；患者同意本研究。多囊卵巢綜合征診斷依據(jù)為符合以下指標(biāo)中任兩項(xiàng)者：①臨床表現(xiàn)：月經(jīng)異常、無或稀發(fā)排卵、多毛、肥胖；②激素水平：黃體生成素升高，黃體生成素/卵泡刺激素>2.5，睪酮升高；③B超檢查：典型多囊卵巢聲像，雙側(cè)卵巢體積大，直徑>10mm，卵泡數(shù)>10個(gè)；④除外其他內(nèi)分泌疾病。耐CC的標(biāo)準(zhǔn)：至少3個(gè)CC治療周期(150mg×5d)均無主導(dǎo)卵泡發(fā)育，基礎(chǔ)體溫仍單相或雖雙相但未受孕。患者年齡26～38歲，平均(28.3±3.6)歲，不孕時(shí)間3～9年，平均(3.2±2.6)年。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字法將觀察對(duì)象分為治療組與對(duì)照組各40例。

1.2 治療方法

兩組患者于自然月經(jīng)或撤退出血第5天起口服達(dá)英-35(含炔雌醇0.035mg和醋酸環(huán)丙孕酮2mg)1片，共服21d，停藥等待撤退性出血第5天起重復(fù)。周期治療3個(gè)月，治療組之后于月經(jīng)周期第5天口服來曲唑(5mg，qd)促排卵，檢測(cè)卵泡發(fā)育，當(dāng)最大卵泡的平均直徑≥18mm時(shí)，肌注HCG10000IU誘發(fā)排卵，囑患者于注射后24～48h過性生活，所有患者均于HCG注射后48～72h行B超檢測(cè)排卵情況。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪2年，觀察兩組治療后妊娠率、流產(chǎn)率、卵巢過度刺激綜合征及多胎發(fā)生的情況。同時(shí)觀察兩組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度、血雌二醇(E2)、血睪酮(T)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間各項(xiàng)指標(biāo)采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比

隨訪2年，治療組妊娠率明顯高于對(duì)照組，兩組的流產(chǎn)率、多胎及卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 HCG注射日指標(biāo)對(duì)比

經(jīng)過觀察，治療組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組(P<0.05)，血E2水平低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組血T水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

多囊卵巢綜合征的病因復(fù)雜，臨床上最為重要的特征改變是高雄激素表現(xiàn)和(或)高胰島素血癥。造成這種激素異常的因素，除了遺傳因素外，肥胖、卵巢功能異常和下丘腦垂體功能的異常均可能參與多囊卵巢綜合征的發(fā)生。多囊卵巢綜合征患者卵泡發(fā)育成熟障礙，卵巢增大，小卵泡數(shù)量異常增加，是局部卵巢過度刺激綜合征的特點(diǎn)，這與卵巢內(nèi)高雄激素水平密切相關(guān)。多囊卵巢綜合征患者持續(xù)無排卵常導(dǎo)致不孕，長(zhǎng)期危害育齡婦女身心健康。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

表2 兩組HCG注射日指標(biāo)對(duì)比(x±s)

自Greenblat1961年首次報(bào)道應(yīng)用氯米芬促排卵成功后，氯米芬已成為臨床最常用的誘發(fā)排卵藥物之一。作為一種弱雌激素，氯米芬能誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育而調(diào)整月經(jīng)或妊娠。但由于氯米芬能同時(shí)占據(jù)子宮內(nèi)膜及宮頸組織上的雌激素受體，對(duì)周期妊娠率及流產(chǎn)率均有影響[3]。有研究[4]發(fā)現(xiàn)較其他藥物，單獨(dú)應(yīng)用氯米芬促排卵，子宮內(nèi)膜厚度明顯降低。達(dá)英-35在臨床上被用于治療多囊卵巢綜合征，可通過多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)抗雄激素，從而顯著改善多毛、痤瘡等高雄激素癥狀。

近年來，第三代口服選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑來曲唑被逐漸應(yīng)用于育齡婦女的促排卵治療，且已取得良好的效果。王一波[5]等通過比較來曲唑和氯米芬臨床促排卵效果，發(fā)現(xiàn)來曲唑治療組的臨床周期妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度、宮頸粘液評(píng)分均優(yōu)于氯米芬組，與AtayV[6]研究結(jié)論一致。來曲唑通過抑制芳香化酶的活性，阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，在中樞降低雌激素水平，從而消除雌激素對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫箖?nèi)源性促性腺激素分泌增加，促進(jìn)卵泡的發(fā)育和排卵。趙虎[7]等應(yīng)用達(dá)英-35及二甲雙胍預(yù)處理后聯(lián)用來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕患者，對(duì)比氯米芬治療組及尿促性素針治療組，前者具有良好的排卵率及妊娠率，同時(shí)能有效發(fā)生減少卵巢過度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。本文結(jié)果表明，治療組妊娠率明顯高于對(duì)照組，兩組的流產(chǎn)率、多胎及卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組(P<0.05)，血E2水平低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組血T水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。可認(rèn)為達(dá)英-35聯(lián)合來曲唑可阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，且達(dá)英-35聯(lián)合來曲唑不與雌激素受體結(jié)合，停用后短期內(nèi)雌激素水平能恢復(fù)正常，可提高子宮內(nèi)膜容受性，有助于提高妊娠率。

總之，較單用藥物治療，達(dá)英-35聯(lián)合來曲唑治療難治性多囊卵巢綜合癥可獲得較高的妊娠率，其機(jī)制的發(fā)揮可能與阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化有關(guān)。

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