痰熱清注射液聯合抗生素治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期隨機對照試驗

白云蘋 王至婉 王明航 王海峰 李建生

(河南中醫(yī)學院老年醫(yī)學研究所，河南 鄭州 450008)

慢性支氣管炎是臨床常見病，多發(fā)病，反復發(fā)作，難以根治，嚴重影響人們的身體健康。本病屬于中醫(yī)“咳嗽”、“喘證”范疇，中醫(yī)藥治療多辨證分型，急則治其標，緩則治其本。痰熱清注射液是自2002年上市以來治療慢性支氣管炎急性發(fā)作常用藥物之一，有清熱、解毒、化痰之功效。本文就痰熱清注射液聯合抗生素治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期隨機對照試驗(RCT)進行系統(tǒng)評價，為臨床應用提供指導。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型:痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期隨機對照試驗(排除半隨機、假隨機試驗)。研究對象:具有明確診斷標準的慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者。干預措施:試驗組:痰熱清注射液+抗生素+對癥治療，對照組:抗生素+對癥治療。痰熱清注射液服藥途徑:靜脈滴注。結局指標:①綜合療效:納入參考《中藥新藥臨床研究指導原則》〔1〕進行療效判定的研究(包括未描述是否根據研究指導原則但療效判定方法與指導原則相似者)，療效分為四級:痊愈(臨床控制)、顯效、有效(進步、好轉)、無效。顯效例數=痊愈(臨床控制)例數+顯效例數，有效例數=痊愈(臨床控制)例數+顯效例數+有效(進步、好轉)例數;②中醫(yī)證候積分;③退熱時間、止咳時間等;④細菌清除率;⑤不良反應。

1.2 排除標準 ①非隨機、半隨機、假隨機對照試驗;②診斷標準不明者;③兩組常規(guī)用藥不相符者;④排除研究對象伴有腫瘤、嚴重肝、腎疾病、哮喘的患者。

1.3 評價方法

1.3.1 文獻檢索策略 痰熱清注射液為2002年上市，本次文獻檢索年限為2000～2010年，見表1，并手工檢索相關期刊、學位論文和會議論文。

表1 檢索策略

1.3.2 文獻篩選和評價 兩名系統(tǒng)評價者按納入、排除標準獨立選擇試驗，提取資料并交叉核對，如遇分歧時則討論解決。如試驗報告的資料不全，則進一步與該試驗作者聯系獲取。質量采用隨機方案隱藏與Jadad質量評價法〔2〕，計分分為1～5分，1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究，只納入Jadad評分≥1分的文獻進行分析。兩名評價員采用評價表獨立評價并選擇試驗，并按預先確定的表格提取資料。以上兩步如遇意見不一致由雙方討論協(xié)調解決。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan manager 5.0軟件進行數據處理。計數資料用相對危險度(RR)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。連續(xù)變量資料單位相同時采用權重均數差(WMD)，以95%CI表示;單位不同時采用標準化均數差(SMD)，以95%CI表示。當試驗結果無異質性時，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型合并資料，并探索和解釋異質性原因。

1.4.1 資料收集 初檢文獻81篇，閱讀原文和摘要，剔除明顯不符合研究標準文獻12篇，進一步閱讀全文，剔除痰熱清用藥途徑為霧化吸入2篇、非隨機文獻7篇、半隨機文獻3篇后，候選文獻57篇。繼續(xù)閱讀文獻，排除療效標準不符合納入標準14篇、治療措施不符合納入標準11篇，重復文獻等不合格文獻18篇。最終納入文獻14篇〔3～16〕，均為中文發(fā)表。納入研究的特點見表2。

1.4.2 方法學質量 所有研究均未進行樣本量的估算。納入的14篇文獻選用Jadad評分進行評定，除1篇高質量外，其他研究質量均較低。所有文獻均提及“隨機”字樣，1篇文獻〔16〕描述隨機數字表產生方法及使用單盲，并報告脫失病例，Jadad評分4分，1篇文獻〔6〕僅描述使用隨機數字表Jadad評分2分，其余文獻Jadad評分均為1分。所有文獻均無隨機方案是否隱藏的信息;僅1篇文獻〔16〕提及采用“單盲”及脫落和失訪病例;納入的14篇文獻均作了基線分析，均報告痰熱清組與對照組基線具有可比性。

表2 納入研究的基本特征

2 結果

2.1 綜合療效 14個研究均報告了綜合療效，共納入病例1 232例。①顯效率:Meta分析示納入研究無異質性(P=0.12)，采用固定效應模型。合并效應值 RR 1.47，95%CI(1.34，1.62)，痰熱清組顯效率優(yōu)于對照組，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。②有效率:Meta分析示納入研究無異質性(P=0.55)，采用固定效應模型。合并效應值RR 1.23，95%CI(1.17，1.30)，痰熱清組有效率優(yōu)于對照組，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

2.2 中醫(yī)證候積分 3個研究〔11，14，16〕報告了中醫(yī)證候積分變化，納入病例213例。Meta分析示納入研究有異質性(P=0.07)，采用隨機效應模型。合并效應值WMD－2.25，95%CI(－3.58，－0.91)，痰熱清組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

2.3 主要癥狀消失時間 包括退熱、止咳和止喘時間。

2.3.1 退熱時間 有3個研究〔3，10，11〕報告了退熱時間，2個研究〔3，11〕報告退熱時間單位為天(d)，Meta分析示納入研究無異質性(P=0.13)，采用固定效應模型。合并效應值 WMD－1.29，95%CI(－1.72，－0.86)，痰熱清組退熱時間明顯低于對照組，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。1個研究〔10〕單位為小時(h)，描述平均退熱時間痰熱清組(35±16)d，對照組(50±18)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3.2 止咳時間 有2個研究〔3，11〕報告了止咳時間，Meta分析示納入研究有異質性(P=0.02)，采用隨機效應模型。合并效應值WMD－2.22，95%CI(－3.43，－1.00)，痰熱清組止咳時間明顯低于對照組(P＜0.01)。

2.3.3 止喘時間 僅1個研究〔3〕報告了止喘時間(d)，痰熱清組(4.83±1.70)d，對照組(4.93±2.10)d。兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3.4 白細胞計數和中性粒細胞百分比變化 ①白細胞:有3個研究〔3，9，16〕報告了白細計數，Meta 分析示納入研究無異質性(P=0.47)，采用固定效應模型。合并效應值 WMD－0.98，95%CI(－1.77，－0.19)，痰熱清組白細胞數明顯低于對照組，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。②中性粒細胞百分比:有2個研究〔3，16〕報告了中性粒細胞百分比，Meta分析示納入研究無異質性(P=0.98)，采用固定效應模型。合并效應值WMD －0.93，95%CI(－5.03，3.17)，痰熱清組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.66)。

2.3.5 細菌清除率 僅1個研究〔10〕報告了細菌清除率，痰熱清組29例細菌陽性者，經治療后細菌清除者為26例，對照組28例細菌陽性者，經治療后細菌清除者為20例，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3.6 不良反應 共有12個研究報告了不良反應，其中6個研究報告未發(fā)現不良反應。另 6 個研究〔4，7～9，14，15〕報告了不良反應。Meta分析示納入研究無異質性(P=0.40)，采用固定效應模型。合并效應值RR 0.54，95%CI(0.21，1.35)，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.19)。

3 討論

由于受納入研究質量等因素的影響，系統(tǒng)評價存在一定局限性:①研究質量較低:納入的14個研究中僅1個高質量研究，其他研究質量均較低。②存在發(fā)表偏倚:所有研究均為陽性研究，且均為中文發(fā)表，存在較大的發(fā)表偏倚。③部分研究中醫(yī)診斷與辨證標準不明確:中醫(yī)講究的是辨證論治，痰熱清注射液是治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期痰熱壅肺證的常用中成藥之一，有黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，有清熱解毒、化痰平喘、退熱止咳的功效。納入的研究中有8個研究〔3，4，6，9，12，14～16〕報告納入病例均符合痰熱壅肺證的診斷，其他研究均未描述是否符合痰熱壅肺證的診斷。④抗生素種類、劑量不統(tǒng)一:有3 個研究〔4，6，15〕根據細菌藥敏選擇抗生素，4 個研究〔5，8，9，14〕選擇左氧氟沙星，其他研究均選用 β-內酰胺類抗生素。

綜上所述，痰熱清注射液聯合抗生素治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期的療效優(yōu)于單純抗生素治療，但由于文獻納入研究質量較低，上述結論尚需謹慎，有必要進一步開展更多高質量多中心、大樣本臨床隨機對照試驗，為臨床提供高質量的證據。

1 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則〔S〕.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:54-8.

2 Jadad AR，Moor RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trialss blinding necessary〔J〕?Controlled Clin Trials，1996;17:1-12.

3 白希玲，諶啟輝，彭幫田.痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作療效觀察〔J〕.中國誤診學雜志，2006;6(11):2093-4.

4 陳淑娟.痰熱清聯合西藥治療老年慢性支氣管炎急性發(fā)作期的療效觀察〔J〕.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2009;11(8):154-5.

5 宮淑貞.治療慢性支氣管炎急性發(fā)作方法的探討〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2009;4(7):109-10.

6 胡慶全.痰熱清注射液對老年慢性支氣管炎急性發(fā)作患者體液免疫及腫瘤壞死因子-α濃度的影響〔J〕.中成藥，2008;30(10):1415-7.

7 李 凡，謝濱萱，張潤希，等.痰熱清注射液加頭孢類抗生素治療老年慢性支氣管炎急性發(fā)作期34例〔J〕.中醫(yī)藥導報，2009;15(12):15-6.

8 李廣明.痰熱清注射液治療中老年慢性支氣管炎48例〔J〕.中原醫(yī)刊，2007;34(12):75-6.

9 劉英文.痰熱清聯合左氧氟沙星治療慢性支氣管炎急性發(fā)作〔J〕.海峽藥學，2010;22(7):165-6.

10 王金亮.痰熱清注射液與頭孢哌酮舒巴坦鈉針聯合治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期的臨床觀察及其對C反應蛋白的影響〔J〕.中國實用醫(yī)刊，2009;36(22):15-6.

11 肖利華，伏元昌.痰熱清聯合氧哌嗪青霉素治療慢性支氣管炎急性發(fā)作臨床觀察〔J〕.中國中醫(yī)急診，2006;15(12):1323-8.

12 徐 輝.痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期47例臨床分析〔J〕.中國臨床研究，2010;23(6):1323-8.

13 徐文麗，段延吉.痰熱清注射液聯合頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2009;7(24):233-4.

14 楊宏志，田正鑒.痰熱清注射液治療急性發(fā)作期慢性支氣管炎(痰熱郁肺證)療效觀察〔J〕.吉林中醫(yī)藥，2005;25(10):14-5.

15 于 強.痰熱清聯合西藥治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期108例〔J〕.陜西中醫(yī)，2007;28(8):945-6.

16 張 穎，唐文富，張瑞明，等.痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的隨機對照臨床試驗研究〔J〕.中國現代實用醫(yī)學雜志，2004;3(7):21-3.