葉酸、維生素B6、維生素B12對冠心病的二級預防作用

李 進 張 衛 鄧靜嬪 陳 聰 鄧淑紅 魏江濤 官 亮 余國珍

(南昌大學第四附屬醫院干部病房，江西 南昌 330003)

為探討服用葉酸、維生素B6、維生素B12對中國人群冠心病二級預防的效果，本文經過較長期的臨床觀察冠心病患者使用葉酸、維生素B6、維生素B12的作用，為冠心病治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2007年8月至2011年8月我院急性心肌梗死后3個月至5年的冠心病患者100例，男71例，女29例，年齡35～75(平均59.7)歲。心肌梗死診斷標準按照1979年世界衛生組織專家委員會公布的診斷標準。排除條件:①血壓＞180/110 mmHg，②心功能＞2級(NYHA分級)，③重度肝腎功能不全，④有腦卒中既往史，⑤根據病史資料不能確診心肌梗死的患者，⑥心肌梗死小于3個月大于5年者，⑦年齡小于18歲，大于75歲者，⑧不同意參加本研究或估計長期隨診難以合作者，⑨疾病狀態不穩定或估計預期壽命不超過半年者。

1.2 方法 ①入選病例進行血漿同型半胱氨酸(Hcy)檢測后隨機分為葉酸治療組70例，男47例，女23例，年齡40～75(平均60.2)歲;對照組30例，男24例，女6例，年齡36～74(平均59.4)歲。葉酸治療組再根據Hcy水平，再分為高Hcy組58例和Hcy正常組12例，3組實驗前肝功能、腎功能、血糖、血脂、血常規等結果即基線值無明顯差異，Hcy正常參考值(5～15 μmol/L)。②葉酸治療組常規治療(包括硝酸酯類、β受體阻滯劑、調脂、抗凝和抗血小板藥物)加口服葉酸5 mg/d，維生素B610 mg/d，維生素B12250 μg/qd。對照組只進行常規治療;第8周及以后每半年隨診，觀察3～4年，隨診時進行體檢、血常規、血生化檢查，心電圖等;登記服藥反應及發生事件情況。

1.3 監測觀察項目 血清谷丙轉氨酶(SGPT)，腎功能〔血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)〕，血糖(Glu)，血脂〔膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)〕，血常規〔血紅蛋白(Hb)、白細胞計數(WBC)、血小板(BP)〕，心電圖(ECG)。

2 結果

2.1 兩組患者基線數據比較 兩組試驗前查血肝功能、腎功能、Glu、血脂、血常規等基線值無明顯差異(P＞0.05)，觀察期間監測指標變化無顯著差別(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組觀察期間監測指標變化(±s)

表1 兩組觀察期間監測指標變化(±s)

組別 n SGPT(U/L)基線 6個月 3～4年BUN(mmol/L)基線 6個月 3～4年Cr(mmol/L)基線 6個月 3～4年Glu(mmol/L)基線 6個月 3～4年葉酸治療組 70 38.1±32.0 37.6±23.1 38.2±26.1 7.7±2.1 7.5±3.1 8.1±1.7 98.7±12.1 97.1±11.8 99.3±18.1 5.2±2.3 5.4±1.8 5.3±2.1對照組 30 37.9±21.8 37.2±23.1 38.3±18.7 7.6±2.4 7.1±1.9 7.9±3.1 99.1±13.2 98.2±21.2 100.1±18.6 5.1±3.1 5.3±2.4 5.3±3.9 TC(mmol/L)基線 6個月 3～4年TG(mmol/L)基線 6個月 3～4年Hb(g/L)基線 6個月 3～4年WBC(109/L)基線 6個月 3～4年BP(×105/mm3)基線 6個月 3～4年4.2±1.6 3.9±2.8 4.3±1.8 1.3±1.1 1.2±1.2 1.3±1.0 121.1±15.2 123.2±12.4 120.7±21.0 7.1±1.8 6.9±1.2 7.2±1.1 18.8±5.2 17.2±3.6 19.7±2.8 4.4±1.5 4.3±2.1 4.2±1.7 1.5±1.3 1.4±1.2 1.5±1.0 120.8±17.3 122.3±11.4 121.3±12.4 7.2±1.7 7.1±1.2 7.3±2.1 20.6±6.0 20.1±5.3 19.8±3.7

2.2 各組Hcy變化比較 葉酸治療組中無論是高Hcy組還是Hcy正常組，在治療6～8 w后血漿Hcy顯著下降(P＜0.001)，以后每半年測定的Hcy值直至3～4年后保持在較低水平，對照組Hcy值無明顯差異(表2)。

2.3 各組臨床結果比較 ①非心肌梗死性冠心病心絞痛惡化住院:葉酸治療組 16人(22.8%)，其中高 Hcy組 13人(22.4%)，Hcy正常組3人(25%);對照組7人(23.3%)，均未見明顯差異。②非致死性心肌梗死:葉酸治療組3例(4.2%)，其中高Hcy組2人，Hcy正常組1人，對照組1人(3.3%)，無明顯差異。③冠心病死亡:葉酸治療組3人，均為高Hcy組(4.2%)，與對照組2人(6.6%)比較略有減少。④總死亡:葉酸治療組5人(7.1%)，與對照組3人(10%)比較略有減少。⑤對PTCA及CABG需求:葉酸治療組4人(5.7%)，對照組2人(6.6%)，無顯著差異。

表2 各組觀察期間血漿Hcy變化(± s，μmol/L)

表2 各組觀察期間血漿Hcy變化(± s，μmol/L)

與基線比較:1)P＜0.001

組別 n 基線 6～8 w 6個月 3～4年葉酸治療組 70 26.23±5.32 19.28±2.821)20.19±3.121)18.17±2.311)高Hcy組 58 29.21±5.16 22.80±3.821)22.98±2.721)21.18±3.861)Hcy正常組 12 11.51±4.21 4.56±2.121) 5.51±3.161) 3.58±5.211)對照組 30 26.12±3.12 26.42±2.37 25.78±3.26 25.97±2.12

2.4 不良反應 葉酸治療組不良反應輕微，服藥后主訴胃部不適者2例，余無其他不良癥狀。

3 討論

以往的研究已經表明升高的血漿Hcy是心血管疾病和外周動脈血管疾病的危險因子〔1，2〕。血漿Hcy升高與動脈粥樣硬化相關的可能機制已在實驗模型中被證實，這些機制包括刺激平滑肌生長，減少血管內皮細胞生長，受損內皮細胞舒張，降低合成高密度脂蛋白，促進自身免疫反應和炎癥單核細胞在動脈粥樣管壁的聚集〔3，4〕。血漿Hcy水平升高可以由許多不同因素引起，包括維生素缺乏、腎功能受損和血漿Hcy先天性代謝異常〔5，6〕。服用葉酸、維生素 B6、維生素 B12補充劑可以降低 Hcy水平〔7，8〕。對已知的心血管疾病患者用葉酸、維生素B來預防心血管事件的發生，近年來研究所得出的結果大部分是否定的。關于葉酸和維生素B作為二級預防的試驗〔9〕:對Cochrane數據庫的8個隨機對照試驗進行審查，在低風險的患者接受復合維生素B治療后沒有發現心肌梗死(致命或非致命)，腦卒中或任何原因的死亡風險會更低。Bazzano〔10〕在發表于2006年的一個薈萃分析評估了12個隨機對照試驗，在已知心血管事件疾病的病人用葉酸補充劑治療沒有發現有更好的心血管疾病轉歸，在這12個試驗中僅有4個平均Hcy升高在基線上(＞15 μmol/L)，這4個試驗取1個試驗與Hcy正常的組比較在轉歸方面沒有不同〔11〕。Albert等人〔7〕評估了在有心血管疾病史或有3個或以上冠心病危險因素的高危婦女5 442人，服用包括葉酸、維生素B6、維生素B12的復合藥片對心血管事件的影響。治療7.3年后沒有減少心血管疾病死亡率、腦卒中、心肌梗死，冠狀動脈血運重建或復合結果的轉歸，雖然Hcy水平在治療組平均減少了30%，然而，僅僅只有27.7%的參與者有Hcy水平升高。Ebbing等人〔8〕在2008年發表的一個試驗結果與Albert的結果相同，此試驗中Hcy水平平均減少了19%，但參與者有90%以上有一個正常Hcy水平。

最近發表了一篇關于進一步降低TC和Hcy有效性研究的探索試驗〔12〕:是一個對心肌梗死后存活的12 064個病人用維生素B12和葉酸治療10年的雙盲、隨機對照試驗，雖然接受了維生素治療的患者Hcy水平下降了28%，但他們被證明沒有臨床獲益，該試驗中66%的病人Hcy水平低于14 μmol/L的基線。以上試驗的參與者中大部分病人有一個正常Hcy水平，那么參與者中開始Hcy水平升高的與Hcy水平正常的在這個治療中的獲益有無不同?Mager等人〔13〕在2009年發表的一個研究，專為觀察是否擁有冠心病和升高的 Hcy水平(＞15 μmol/L)的病人將從葉酸補充劑的治療中獲益，在這個亞組中，任何原因死亡的發生率在治療組比對照組是下降了(4%vs 32%，P＜0.001)，在正常Hcy水平的病人這種關系是不存在的。本試驗研究中，有Hcy水平亞組的分型，得出的結果無差別，但本試驗研究例數不多，不足以佐證。

葉酸補充劑在對冠狀動脈成形術后再狹窄方面的研究出現了矛盾的結果。Namazi等人〔14〕評估了200個病人服用葉酸補充劑對支架內再狹窄的影響，結果發現不論是再狹窄還是目標血管的血運重建率方面，治療組與對照組比較沒有不同。Schnyder等人〔15〕評估了服用葉酸、維生素 B6、維生素 B12治療對冠狀動脈再狹窄率或支架內再狹窄率的影響，接受治療的病人在再狹窄率或支架內再狹窄率(40%vs 48%，P=0.01)和目標血管血運重建需要(11%vs 22%，P=0.047)方面均有降低，在這個研究中平均Hcy水平不升高。Lange等人〔16〕也評估了服用葉酸、維生素B6、維生素B12治療對冠狀動脈支架內再狹窄的影響，矛盾的是，在整個治療組(平均Hcy水平12.2 μmol/L)再狹窄率是升高的，導致了較高的對目標血管血運重建的發生率。其中那些Hcy水平升高的患者出現了不是很顯著的支架內再狹窄的低的發生率。

綜上，冠心病人并沒有從葉酸補充劑來降低Hcy水平的治療中獲益。或許對Hcy水平進一步細分為亞組，是否可得出升高的Hcy患者服藥后Hcy降低到一定的水平才可以從這樣的治療中獲益的結果。關于支架內再狹窄升高的結果可能的原因:葉酸有降低Hcy的正性效應，同時有促進細胞增殖的效應，能增加細胞代謝并刺激新生內膜增殖。最近發現葉酸補充劑可能會增加患癌癥的風險〔17〕，所以這種研究是否還需深入，尚有爭議。

1 Humphrey LL，Fu R，Rogers K，et al.Homocysteine level and coronary heart disease incidence:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Mayo Clin Proc，2008;83(11):1203-12.

2 Austin RC，Lentz SR，Werstuck GH.Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherothrombotic disease〔J〕.Cell Death Differ，2004;11(Suppl 1):S56-64.

3 Zhang D，Jiang X，Fang P，et al.Hyperhomocysteinemia promotes inflammatory monocyte generation and accelerates atherosclerosis in transgenic cystathionine beta-synthase-deficient mice〔J〕.Circulation，2009;120(19):1893-902.

4 Woo KS，Chook P，Lolin YI，et al.Folic acid improves arterial endothelial function in adults with hyperhomocystinemia〔J〕.J Am Coll Cardiol，1999;34(7):2002-6.

5 Righetti M，Ferrario GM，Milani S，et al.Effects of folic acid treatment on homocysteine levels and vascular disease in hemodialysis patients〔J〕.Med Sci Monit，2003;9(4):119-24.

6 Zoungas S，McGrath BP，Branley P，et al.Cardiovascular morbidity and mortality in the Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial(ASFAST)in chronic renal failure:a multicenter，randomized，controlled tria〔lJ〕.J Am Coll Cardiol，2006;47(6):1108-16.

7 Albert CM，Cook NR，Gaziano JM，et al.Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease:a randomized trial〔J〕.JAMA，2008;299(17):2027-36.

8 Ebbing M，Bleie O，Ueland PM，et al.Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography:a randomized controlled trial〔J〕.JAMA，2008;300(7):795-804.

9 Martí-Carvajal AJ，Solà I，Lathyris D，et al.Homocysteine lowering interventions for preventing cardiovascular events〔J〕.Cochrane Database Syst Rev，2009;7(4):CD006612.

10 Bazzano LA，Reynolds K，Holder KN，et al.Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases:a meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.JAMA，2006;296(22):2720-6.

11 Righetti M，Serbelloni P，Milani S，et al.Homocysteine-lowering vitamin B treatment decreases cardiovascular events in hemodialysis patients〔J〕.Blood Purif，2006;24(4):379-86.

12 Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine(SEARCH)Collaborative Group，Armitage JM，Bowman L，et al.Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors:a randomized trial〔J〕.JAMA，2010;303(24):2486-94.

13 Mager A，Orvin K，Koren-Morag N，et al.Impact of homocysteine-lowering vitamin therapy on long-term outcome of patients with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol，2009;104(6):745-9.

14 Namazi MH，Motamedi MR，Safi M，et al.Efficacy of folic acid therapy for prevention of in-stent restenosis:a randomized clinical trial〔J〕.Arch Iran Med，2006;9(2):108-10.

15 Schnyder G，Roffi M，Pin R，et al.Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels〔J〕.N Engl J Med，2001;345(22):1593-600.

16 Lange H，Suryapranata H，De Luca G，et al.Folate therapy and in-stent restenosis after coronary stenting〔J〕.N Engl J Med，2004;350(26):2673-81.

17 Ebbing M，Bonaa KH，Nyg?rd O，et al.Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12〔J〕.JAMA，2009;302(19):2119-26.