甘氨雙唑鈉聯合容積調強放療治療老年局部晚期非小細胞肺癌的療效

陳 敏 譚 兵 蔣 勇 白 玉 王 穎 萬 躍 (重慶市腫瘤研究所放療科，重慶 400030)

放射治療是局部晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的主要治療手段之一，但長期以來放療療效未能明顯提高，根治性放射治療的5年生存率僅為4% ～10%〔1〕。其主要原因是常規放療總劑量難以提高，局部控制率較低;其次是腫瘤組織內存在對放射線抗拒的乏氧細胞，降低放療療效。因此，如何提高靶區劑量及增加肺癌乏氧細胞的放射敏感性已成為提高肺癌放射治療效果的重要途徑。容積調強放療(VMRT)是一種精確放療方式，可以最大限度提高腫瘤靶區劑量而使周圍正常組織損傷降到最低，放療增敏劑甘氨雙唑鈉可提高乏氧腫瘤細胞對射線敏感性，兩者聯合使用能否提高局部晚期NSCLC的放療療效尚無定論。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇我院2010年7月至2011年3月收治的經檢查確診為ⅢA～ⅢB期的老年NSCLC患者40例，隨機分為試驗組(容積調強放療+甘氨雙唑鈉)和對照組(單純容積調強放療)。實驗組20例，男性12例，女性8例，中位年齡72歲;鱗癌15例，腺癌5例。對照組20例，男性14例，女性6例，中位年齡70歲;鱗癌16例，腺癌4例。采用CT平掃及增強檢查進行分期(參照1997年國際抗癌聯盟UICC標準)，經細胞學或組織病理學確診，均為初治病人。

1.2 納入標準 經纖支鏡活檢或痰脫落細胞或肺穿刺病理學證實，有放射治療適應證，血常規、肝腎功、心電圖均正常，無腦、肝及骨等全身轉移情況。Karnofsky評分＞70分，無器質性神經系統疾病。

1.3 給藥方法 試驗組在放療前給予注射用甘氨雙唑鈉(商品名:希美納)800 mg/m2，加入100 ml生理鹽水靜脈滴注，30 min內滴完，用藥后1 h內放療，每周3次(周一、三、五用藥)，連續用藥至放療結束。對照組行單純放射治療。

1.4 放射治療 病人雙手上舉抱頭，仰臥于CT平板床上后，熱塑體膜固定，螺旋CT掃描，層厚5 mm，圖像經網絡傳輸至治療計劃系統工作站后，在CT圖像上勾畫重要器官與靶區，腫瘤區(GTV)定義為CT圖像可見的病變范圍及縱隔內短徑大于10 mm的淋巴結，臨床靶區(CTV)定義為GTV外放6、8 mm(鱗癌6 mm、腺癌8 mm)，考慮到腫瘤運動和擺位誤差，計劃靶區(PTV)定義為CTV沿三維方向外放6～8 mm。治療計劃設計:采用瓦里安治療計劃系統、Varian-ix直線加速器6-MVX射線照射，制定RapidArc調強治療計劃，應用劑量體積直方圖(DVH)對靶體積、危及器官進行劑量評估。照射靶區包括原發病灶及肺門、縱隔淋巴結。

1.5 療效評價 在放療前、放療中每隔2 w、放療后8 w分別進行胸部CT片檢查，進行對比分析評價近期療效。根據CT片對瘤體最大直徑和最大垂直直徑進行測量，將其乘積作為評定療效的基礎數據。腫瘤對治療的反應按WHO標準評定。WHO腫瘤近期療效評定標準:①完全緩解(CR):可見病變完全消失，至少維持4 w以上。②部分緩解(PR):腫塊縮小50%以上，維持4 w以上，無新病灶出現，無任何病灶的增長惡化。③穩定(SD):腫塊縮小不到50%，增大不超過25%，無新的病灶出現。④進展(PD)，腫塊增大超過25%，或出現新病灶。CR+PR為有效。放療中每周查血常規，每隔2 w查肝腎功能及心電圖。毒副作用評價:放射性食管炎、放射性肺炎判定按放射治療毒性標準〔2〕。其他毒性反應按照WHO毒性反應分度標準評價，分為0～Ⅳ度。放射增敏比:根據國際上增敏比(SER)的定義，達到同樣的生物效應在無藥與有藥時的放射劑量之比，即根據達到CR或PR治療標準時的對照組與試驗組兩組中位照射劑量之比評價甘氨雙唑鈉對NSCLC放療的增敏作用。

1.6 統計學分析 應用SPSS10.0軟件行χ2檢驗。

2 結果

2.1 療效觀察 放療第4周，放射治療劑量達DT 40 Gy時試驗組有效率(CR+PR)為45%(9/20)，對照組有效率為35%(7/20)。放療后8 w，試驗組 CR 10例，PR 7例，SD 2例，PD 1例，總有效率為85%(17/20);對照組CR 8例，PR 5例，SD 5例，PD 2例，總有效率為65%(13/20)，兩組比較有效率差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 兩組SER比較 療效達PR時試驗組和對照組的中位照射劑量分別為:30 Gy、50 Gy;療效達CR時，試驗組和對照組的中位照射劑量分別為:56 Gy、68 Gy。根據SER定義計算療效達PR時SER值50/30=1.7，達CR時的SER值68/56=1.2。

2.3 安全性評價 40例患者均順利完成治療，使用甘氨雙唑鈉后未出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道反應，無意識、運動和感覺改變等神經系統的反應，肝腎功能及心電圖檢查治療前后無異常。試驗組、對照組放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ度毒副反應發生率比較無顯著差異。見表1。

表1 兩組不良反應比較(n)

3 討論

隨著肺癌發病率的逐年上升，NSCLC已經占到肺癌的80%左右，其中大多為不能手術的局部晚期NSCLC。局部晚期NSCLC占NSCLC病例的70% ～80%，在這部分患者中，放射治療占有重要地位〔3〕。但是，長期以來放療效果沒有明顯的提高，其主要的原因是常規放療不能有效地將劑量集中于靶區內，周圍器官受量較高，總劑量難以提高，局部控制率較低;其次，由于腫瘤組織內存在對放射線照射抗拒的乏氧細胞，在常規放療劑量治療時，這部分細胞不易被殺死，一旦細胞乏氧狀態改善后仍能繁殖，成為腫瘤治療后復發和轉移的潛在根源〔4〕。因此，采用更先進的容積調強放療技術提高靶區劑量及使用放療增敏劑增加肺癌乏氧細胞的放射敏感性已成為提高局部晚期NSCLC放射治療療效的重要途徑。

Fletcher〔5〕認為放射治療局部晚期 NSCLC可能需要約100 Gy的劑量。但因肺組織及鄰近的心臟、食管等組織耐受劑量有限，給予60 Gy以上的劑量在常規放療中是較困難的。本研究采用容積調強放療技術，使病人接受的治療劑量更為精確，并確保對正常組織和重要器官的避讓，其準確的適形劑量分布和均勻的靶區覆蓋在避免并發癥的情況下，提高了腫瘤靶區的劑量，從而提高局控率。

因為放療是直接效應和利用氧形成超氧離子殺死細胞的間接效應共同作用，故對富氧細胞療效較好;而乏氧細胞內氧含量低，對放療不敏感。實體腫瘤中含有10%～50%的乏氧細胞，它們對放射線的耐受性比有氧細胞強2.5～4倍。因此在常規放療劑量時，這部分乏氧細胞不被有效殺滅，而大劑量的放療又給患者帶來較大的毒副反應，使患者無法耐受，這就限制了放療的療效，留下了腫瘤復發和轉移的根源。為了能高效地殺滅腫瘤內的乏氧細胞，提高放療療效，本研究使用放療增敏劑甘氨雙唑鈉。甘氨雙唑鈉是一種新型硝基咪唑類化合物，其作用機制為:射線作用于腫瘤細胞后，引起細胞分子損傷，甘氨雙唑鈉的親電子作用能夠轉移腫瘤細胞受損分子上的電子，使損傷固定下來，從而明顯地增強放療的分子損傷效應;甘氨雙唑鈉對DNA修復酶，特別是聚合酶β有抑制作用，從而抑制腫瘤細胞中受損DNA分子的修復;抑制腫瘤乏氧細胞的潛在致死損傷修復(PLDR)和亞致死損傷修復(SLDR)，進而提高放療對腫瘤細胞的殺滅作用。本研究表明，甘氨雙唑鈉可提高老年局部晚期NSCLC的有效率，并可降低腫瘤達到CR和PR時所需的照射劑量，提高腫瘤放射治療的增益比，對腫瘤乏氧細胞有放療增敏作用，且毒副反應小，是一種安全有效的藥物。甘氨雙唑鈉聯合容積調強放療療效優于單純放療。與文獻〔6，7〕報道的結果基本一致。

1 Weitberg A，Liu L，Yashar J，et al.Twelve-year follow-up of trimodality therapy for stage ⅢA non-small cell lung cancer〔J〕.J Exp Clin Cancer Res，2001;20(3):335-40.

2 申文江，王綠化.放射治療損傷〔M〕.北京:中國醫藥科技出版社，2001:257-8.

3 Govindan R.Management of patients with non-small cell lung cancer and poor performance status〔J〕.Curr Treat Options Oncol，2003;4(1):55-9.

4 Toma-Dasu I，Dasu A，Karlsson M.The relationship between temporal variation of hypoxia，polarographic measurements and predictions of tumor response tradiation〔J〕.Phys Med Biol，2004;49(19):4463-75.

5 Fletcher CH.Clinical dose-response of human malignant epithelial tumor〔J〕.Br J Raadiol，1973;46:233-7.

6 黨亞正，潭寶利，袁偉英，等.甘氨雙唑鈉對非小細胞肺癌三維適形放療增敏的臨床研究〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2006;3:180-1.

7 李洪選，呂長興.甘氨雙唑鈉對Ⅲ期不能手術非小細胞肺癌放射治療增敏作用〔J〕.腫瘤學雜志，2007;13(3):186-8.