α－葡萄糖苷酶抑制劑專利文獻分析及其中藥源新藥開發進展

姚 虹

(1.上海醫藥高等專科學校，上海 201318;2.上海交通大學醫學院附屬衛生學校，上海 201318)

α－葡萄糖苷酶抑制劑是20世紀70年代后期研究開發出來的一類新型口服降血糖藥物，是近年來藥物治療糖尿病的研究熱點之一，相關研究論文逐年增加[1]。其作用機理是競爭性抑制α－葡萄糖苷酶，延緩和阻礙碳水化合物的消化，延遲葡萄糖的吸收，從而降低糖尿病患者餐后血糖濃度，有助于控制糖尿病的發展及并發癥的發生。由于其獨特的優勢，α－葡萄糖苷酶抑制劑已被第3次亞太地區糖尿病治療藥物指南推薦為降餐后血糖的一線藥物[2]。其作用原理是在腸道內競爭性抑制葡萄糖苷水解酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應減緩。德國拜耳公司繼阿卡波糖開發成功后，研制成功了又一α－葡葡糖苷酶抑制劑米格列醇，我國已有該藥物的原料和制劑生產[3]。新的α－葡萄糖苷酶抑制劑藥物研究主要集中在微生物、天然產物和化學合成這三方面。專利是進入新藥市場化應用階段的標志之一，是成熟研究成果和即將產業化產品的技術保護手段。本文就中藥源的α－葡萄糖苷酶抑制劑專利文獻綜述如下。

1 我國α－葡葡糖苷酶抑制劑專利分析

目前，我國公開α－葡葡糖苷酶抑制劑主題專利約86件(1987－2011)，其中已經授權的 25 件[4－6]。自 2008年至今 5年間相關專利申請呈爆發式增加，占專利申請數量的90%，見圖1。這與近年來相關研究論文數量的趨勢一致。

已授權最早關于α－葡萄糖苷酶抑制劑的專利，是1998年日本武田藥品工業株式會社申請的治療高危葡萄糖耐量降低的用途專利[6]。1999年，日本合成化學工業株式會社在華申請的“豆豉提取物”，該專利授權后權利變更為日本保險食品株式會社[7]。大理學院和南京中醫藥大學分別申請13件和5件，占全部申請數量的15.5%和6.0%。主要發明人為趙昱、巫秀美，發明項目數量分別為15件和14件。南京中醫藥大學和上海大學分別獲得3項和2項授權。

上述公開的α－葡萄糖苷酶抑制劑專利中，除了為生物發酵、化學合成(修飾)外，以提取物形式應用的來源于常用中藥及天然產物的有豆豉、紅藻瓊膠、山茱萸、血竭、蠶沙、桑枝、桑白皮、桑葉、白花敗醬、肉桂、蓮、蠶、櫻桃、木蝴蝶、知母、納豆、夏枯草、蕨麻、西藏綠蘿花、地榆、續斷、常春藤、皂角、厚柏、銀杏、積雪草、甘草、大葉補血草、夜交藤、骨碎補、石見穿、大血藤、天山雪蓮、無患子、西青果、白樹等。明確的化學部位或成分有沙或桑枝或桑白皮或桑葉中提取的總生物堿及黃酮類提取物、蠶降糖多肽、針葉櫻桃(ACEROLA)多元酚配糖物、白花敗醬及山茱萸等來源的莫羅苷、桂皮醛、知母皂苷、續斷總苷元、春藤皂苷元、齊墩果酸衍生物、葛根素、蒲公英甾醇、夜交藤多糖、蓬子菜總黃酮等[8－21]。

圖1 中國“α－葡萄糖苷酶抑制劑”主題專利歷年申請數量

2 中藥源α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥研究

根據作用機理，現有口服糖尿病用藥一般分為磺酰脲類、格列奈類、雙胍類、餐后血糖控制劑(α－糖苷酶抑制劑)、胰島素增敏劑(噻唑烷二酮類)和中藥降糖藥。其中α－糖苷酶抑制劑在臨床占有1/3份額。中藥是我國特色的藥物資源，從中藥資源中尋找α－葡萄糖苷酶抑制劑的研究則是我國新藥研究的特色。阿卡波糖進入中國市場10余年，中藥α－葡葡糖苷酶抑制劑的研究也超過10年。筆者通過查閱近30年的相關研究文獻，綜述了藥用植物中α－葡萄糖苷酶抑制劑及其體內外抑制作用評價的研究進展，總結出包括中藥在內的含有α－葡萄糖苷酶抑制劑的125種藥用植物，并指出目前的研究工作已經進入構效關系和機理研究階段，研究過程中可以將目前最好的體外篩選模型Caco－2和固定酶模型結合起來，真實地反映樣品對人小腸α－葡萄糖苷酶的抑制作用，方法簡便、快捷。

目前，相關研究均處于篩選和效果確認的初級階段，尚未見到中藥α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥進入藥品注冊程序，但有制藥企業參與的專利值得注意。文獻[16]報道的是一種典型的“中藥有效部位群”α－葡葡糖苷酶抑制劑，由從桑枝、桑白皮及桑葉中或從蠶沙中提取的總生物堿及黃酮類提取物兒茶素、槲皮素及茶多酚組合而成。該專利于2009年發生專利權力轉移，受讓方為天津中新藥業集團股份有限公司隆順榕制藥廠。文獻[18]報道的是山茱萸及其提取物的α－葡葡糖苷酶抑制劑專利，其申請人則直接是成都地奧制藥集團。上述2項專利說明，這2種中藥源的α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥研究工作已經進入了產品化的研究階段，值得關注。

“安全、有效、質量穩定可控”是新藥研究的基本原則。中藥新藥研究及其產品化過程中，質量穩定可控是基礎。阿卡波糖作為α－葡葡糖苷酶抑制劑，其本身化學結構清楚，作用的靶點和目標明確。在中藥α－葡葡糖苷酶抑制劑新藥研究過程中，目前常采用提取物或有效化學部位如多糖作為樣品進行試驗研究，受其樣品本身物質基礎的不確定性影響，其研究結果具有較大的不確定性。如已授權的中藥提取物α－葡葡糖苷酶抑制劑授權專利[22]，其樣品的化學質量控制方法未進行研究，因此，該提取物的質量標準及其穩定性是影響該新藥產品化的重要因素。

3 結語

中藥源α－葡葡糖苷酶抑制劑的研究工作是伴隨著阿卡波糖等化學口服降糖藥物的應用開展的。其研究過程中或多或少地帶有一般中藥新藥在研究思路和手段上的局限性。這一局限性表現在，有效性評價多于安全性評價和穩定性評價。前者是藥物臨床應用的底線，后者是藥物產品化的基礎。因此，在今后的中藥源α－葡葡糖苷酶抑制劑研究中，應當更加注重藥物產品化的“成藥性”研究。新藥基礎研究為開發新藥或了解臨床應用機理提供線索和基礎。研究設計、實施和結果的客觀綜合評價是研究工作的價值所在，也是新藥“成藥性”的重要判斷依據。

[1]中國知網.α－葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012－01－16).http://ww.cnki.net.

[2]康文藝，張 麗，張 倩，等.黃連提取物對α－葡萄糖苷酶抑制作用研究[J].天然產物研究與開發，2009，21(6):992 －994，1 014。

[3]國家食品藥品監督管理局.數據查詢－國產藥品－米格列醇[EB/OL].(2012 － 11 －16).http://www.sfda.gov.cn.

[4]國家知識產權局.α－葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012－01－16).http://www.sipo.gov.cn.

[5]國家知識產權局專利檢索與服務系統.α－葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012 － 01 －16).http://www.pss－ system.gov.cn.

[6]SOOPAT.葡萄糖苷酶抑制劑[EB/OL].(2012－01－16).http://www.soopat.com.

[7]武田藥品工業株式會社.用于治療高危葡萄糖耐量降低的藥劑，中國專利:98810869.0[P].1998 －12－09.

[8]日本保險食品株式會社.α－葡萄糖苷酶抑制劑，中國專利:99801464.8[P].2000 － 11 － 29.

[9]趙全成.皂角總苷元及刺囊酸在制備α－葡萄糖苷酶抑制劑的藥物中的應用，中國專利:200910067094.3[P].2009－06 －10.

[10]廣東工業大學.西藏綠蘿花及其提取物在制備糖尿病藥物中的應用，中國專利:200710031638.1[P].2007 －11－23.

[11]南京中醫藥大學.一種α－葡萄糖苷酶抑制劑——夏枯草提取物及其提取方法，中國專利:200710131472.0[P].2007 －08 －31.

[12]南京中醫藥大學.一種α－葡萄糖苷酶抑劑－蕨麻提取物及其提取方法，中國專利:200710131473.5[P].2007－08－31.

[13]北京北大維信生物科技有限公司.一種來源于納豆的α－葡萄糖苷酶抑制劑及其制備方法，中國專利:200710120716.5[P].2007－08－24.

[14]中國科學院上海藥物研究所.知母皂苷BⅢ的制備方法及其用途，中國專利:200710040730.4[P].2007 －05－16.

[15]上海大學.從中藥肉桂中提取α－葡萄糖苷酶抑制劑的方法，中國專利:200610023280.3[P].2006 －01－12.

[16]明治乳業株式會社.α－葡萄糖苷酶活性抑制劑，中國專利:200480039799.X[P].2004 － 11 －04.

[17]南開大學.具有α－糖苷酶抑制活性的藥物組合物及其用途，中國專利:200410018677.4[P].2004－02 －23.

[18]上海大學.中藥血竭提取物的制備方法，中國專利:03151455.3[P].2003－09－29.

[19]成都地奧制藥集團有限公司.山茱萸及其提取物在制備α－葡萄糖苷酶抑制劑類藥物中的用途，中國專利:03135217.0[P].2003－06－17.

[20]中國醫學科學院藥物研究所.白樹提取物、其制備方法及其組合物與用途，中國專利:02155523.0[P].2002 －12－05.

[21]南京中醫藥大學.具有抑制α－葡萄糖苷酶和黃嘌呤氧化酶作用的中藥提取物及制法和用途，中國專利:201010219609.X[P].2010－07－06.

[22]季 芳，肖國春，董 莉，等.藥用植物來源的α－葡萄糖苷酶抑制劑研究進展[J].中國中藥雜志，2010，35(12):1 633－1 640.