注射用順苯磺酸阿曲庫銨常溫貯存質量穩定性初步研究

張 秋，湯俊偉

(東英＜江蘇＞藥業有限公司，江蘇 南京 221000)

順式阿曲庫銨是一種新型中時效非去極化肌松劑。其特點:一是生產技術難度大，必須從阿曲庫胺10個異構體中提純得到97%的 R－R－順式阿曲庫胺，極難產業化;二是產品易分解，運輸保存條件要求高，要求冷藏運輸，產品價格昂貴;三是注射后通過自身Hoffman降解，不需經過肝、腎代謝，副作用大大減少，因其特殊的藥物代謝途徑和基本恒定的恢復指數而區別于其他肌肉松弛劑。本研究成果系東英(江蘇)藥業有限公司董事長黃樂群博士回國創業，帶領公司研發與產業化創新團隊，利用國際領先的生物分子組合化學與提純技術，采用特殊的生產工藝開發研制出順苯磺酸阿曲庫銨，取得了關鍵核心技術的重大突破，并有所創新，擁有自主知識產權。本研究中，對實驗室常溫條件下貯存的藥品進行穩定性考察，在40℃貯存10 d條件下運輸，考察產品安全性、有效性，以臨床試驗觀察常溫(25℃，30 d)條件下貯存藥品的臨床藥效?，F將研究結果報道如下。

1 儀器與試藥

肌松監測儀(TOF－WATCH?SX，Organon公司);Agilent1200型四元泵高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);穩定性試驗箱;BP211D型電子天平。樣品為注射用順苯磺酸阿曲庫銨(商品名庫泰，東英＜江蘇＞藥業有限公司，批號為 090619，090621，090623)。

2 方法與結果

2.1 實驗室穩定性考察

2.1.1 方法

取3批注射用順苯磺酸阿曲庫銨，分別置不同溫度和時間(25 ℃，30 d，60 d;35 ℃ ，15 d，30 d;40 ℃ ，5 d，10 d)條件下貯存，在試驗期間定期取樣檢測，考察有關物質的變化情況。

2.1.2 有關物質測定方法[1－3]

色譜條件與系統適用性試驗:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;6.25%磷酸－乙腈(15∶85)為流動相;檢測波長為280 nm。理論板數按苯磺酸阿曲庫銨峰計算應不低于2 000，各峰的分離度應符合要求。

測定法:取本品細粉(0時放置)適量，精密稱定，加流動相溶解并制成每1mL中約含順苯磺酸阿曲庫銨1mg的溶液，濾過，精密量取續濾液適量，加流動相制成每1 mL中約含順苯磺酸阿曲庫銨10μg的溶液，作為對照溶液。取不同貯存條件下的3批樣品，同法分別制成每1mL中約含順苯磺酸阿曲庫銨10μg的溶液，作為供試品溶液。取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分的峰高約為滿量程的20%～25%;再取供試品溶液和對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜中如顯雜質峰，各雜質峰峰面積之和(溶劑及輔料峰除外)不得大于對照溶液主成分峰峰面積的10倍。

2.1.3 穩定性考察結果

結果見表1和圖1?？梢?，不同溫度和時間樣品中有關物質含量無明顯變化(P＞0.05)。

表1 不同溫度和時間樣品中有關物質含量檢測結果(相對含量/%)

圖1 不同溫度、時間下樣品中有關物質含量變化趨勢圖

2.2 臨床應用效果觀察

選擇年齡30～50歲、美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級全身麻醉擇期手術患者40例，隨機分為低溫組和常溫組，分別用經實驗室穩定性考察中在低溫(2～10℃)和常溫(25℃，30 d)貯存的樣品(批號為090621)，均單次靜脈注射0.15mg/kg。靜脈注射全身麻醉誘導后，觀察兩組給藥前后的起效時間(min)、臨床作用維持時間(min)、麻醉恢復指數、75%麻醉恢復時間(min)，比較藥效學參數的變化情況。

結果見表 2?？梢?，常溫(25℃，30 d)與低溫(2～10℃)條件下貯存樣品的藥效學無明顯差異(P ＞0.05)。

表2 兩組患者藥效學參數比較(n=20)

3 討論

順苯磺酸阿曲庫銨易分解，冷藏運輸價格昂貴，且不方便，能否實現常溫運輸、冷藏保存是冷鏈運輸中值得關注的問題。為此，對注射用順苯磺酸阿曲庫銨進行了常溫貯存條件下的穩定性研究，結果令人滿意。

實驗室考察結果表明，樣品在常溫貯存條件(25℃，60 d;35℃，30 d;40℃，10 d)下有關物質含量無變化。臨床觀察結果表明，常溫(25℃，30 d)與低溫貯存條件下的樣品臨床應用時，藥效學無明顯差異。因此，作為新型的肌肉松弛藥，注射用順苯磺酸阿曲庫銨在常溫(25℃，30 d)下貯存，可安全地應用于臨床全身麻醉誘導，藥效穩定。

本研究結果顯示，注射用順苯磺酸阿曲庫銨(庫泰?)由于特殊的生產工藝，在常溫下運輸對藥品質量無影響，可以安全地用于臨床。若在常溫下進一步完成該產品穩定性考察，積累數據，可實現陰涼保存的條件確定。

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