大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物使用相關性分析

吳茲景，童海光，楊志強

(浙江省洞頭縣人民醫院，浙江 溫州 325700)

大腸埃希菌(Escherichia coli，Ec)廣泛地存在于自然環境中，是引起醫院感染和社區獲得性感染的重要致病菌。近年來，臨床上不經藥物敏感性監測而廣泛應用抗菌藥物，使細菌的耐藥性逐年升高。尤其是第3代頭孢菌素的濫用導致Ec產生ESBLS菌株，給臨床治療帶來極大的困難。關于Ec耐藥性與抗菌藥物使用量的相關性，國內已有一些報道[1－3]，但各家報道不盡相同。筆者綜合分析了抗菌藥物用藥情況與Ec菌耐藥率之間的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 菌株來源

所有菌株來源于本院微生物室2010年4月至2011年12月培養鑒定的Ec;質控菌株Ec atcc25922購自國家衛生部臨床檢驗中心。

1.2 試驗方法

采用儀器MicroScan autSCAN4的最低抑菌濃度(MIC)測定法，用棉簽或接種環挑取足夠菌落到3mL滅菌蒸餾水中，比濁至濃度與0.5麥氏濁度相當;然后取100μL此菌懸液加入到25mL的Pluronic－D水中，混勻，用RENOK和接種槽接種到測定板上。35℃孵育 18～24 h，測定藥物 MIC。結果判定標準根據 Nccls 2004年，以無菌生長的最低濃度判定該藥對該株細菌的 MIC。

1.3 醫院抗菌藥物消耗量

利用藥庫計算機管理系統，統計我院2010年至2011年治療Ec感染的18種常用抗菌藥物每半年的使用量。采用以每半年為一個時間段計算，分為A段:2010年1月至6月，B段:2010年7月至12月，C段:2011年1月至6月，D段:2011年7月至12月。限定日劑量(DDD)依據《藥品的解剖學、治療學、化學分類索引及規定日劑量》和2005年版《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》化學藥品和生物制品卷確定各種藥物成人DDD值，以“g”為單位。用藥頻度(DDDs)=藥物消耗總量/相應的DDD值。DDDs越大，說明此藥物使用頻率越高。

1.4 統計學處理

利用SPSS 13.0軟件，將每半年每種抗菌藥物的DDDs與同期Ec耐藥率進行相關性分析。設定不同抗菌藥物在4個時間段的消耗量為數據自變量，Ec對以上各抗菌藥物的耐藥率相應設定為應變量，分別進行線性回歸分析。相關系數用 r表示。

2 結果

2.1 Ec檢出率

2010年至2011年，醫院共檢出760株細菌。其中Ec 168株，檢出率為22.1%，占所有被檢出細菌的首位，并逐年增加。4個時間段Ec數分別為:A段25株，B段32株，C段45株，D段66株。

2.2 Ec耐藥性變化

在各研究時間段，氨芐青霉素、頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢吡肟、左氧氟沙星、環丙沙星、復方新諾明耐藥性無明顯改變，呈高耐藥率。阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢西丁、頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁、阿米卡星耐藥性穩定，呈低耐藥性。氨曲南耐藥性有逐年增加趨勢。見表1。

表1 Ec對常用抗菌藥物的耐藥率(%)

2.3 抗菌藥物消耗量

2010年1月至12月，4個不同時間段，統計最近兩年內耐藥菌株增長明顯、且我院使用頻率較大的18種抗菌藥物消耗量，以DDDs為單位，結果見表2。

表2 18種抗菌藥物DDDs

2.4 抗菌藥物消耗量與Ec耐藥率變化的線性回歸關系

經相關分析，阿莫西林、頭孢曲松的DDDs與Ec對阿莫西林和頭孢曲松的耐藥性有顯著的正相關(P＜0.05)，頭孢唑肟的DDDs與Ec對頭孢吡肟的耐藥性有顯著的正相關(P＜0.05)，氨曲南的DDDs與Ec對氨曲南的耐藥性有顯著的正相關(P＜0.05)，左氧氟沙星的DDDs與Ec對左氧氟沙星、環丙沙星耐藥性有顯著的正相關。亞胺培南西司他丁、阿米卡星的DDDs與Ec對亞胺培南和阿米卡星的耐藥性有顯著的負相關(P＜0.05)。見圖 1～7。

圖1 阿莫西林DDDs與Ec對阿莫西林耐藥性關系

圖2 頭孢曲松DDDs與Ec對頭孢曲松耐藥性關系

圖3 頭孢唑肟DDDs與Ec對頭孢吡肟耐藥性關系

圖4 左氧氟沙星DDDs與Ec對左氧氟沙星耐藥性關系

圖5 氨曲南DDDs與Ec對氨曲南耐藥性關系

圖6 亞胺培南西司他丁DDDs與Ec對亞胺培南耐藥性關系

圖7 阿米卡星DDDs與Ec對阿米卡星耐藥性關系

3 討論

Ec在醫院感染病原菌中檢出率很高。我院Ec檢出率為22.1%，占所有被檢出細菌的首位，以泌尿道及下呼吸道感染最常見?？剖曳植贾饕诤粑鼉瓤?、感染科、泌尿科等科室。因此，對Ec耐藥性變遷的檢測不僅重要，也是臨床治療的參考依據。本研究顯示，Ec對臨床常用的抗菌藥物如氨芐青霉素、頭孢唑林、頭孢曲松、頭孢吡肟、左氧氟沙星、環丙沙星等呈高耐藥性，耐藥率均超30%。這可能與長期大劑量、長時間的抗菌藥物的濫用、不合理使用，以及用藥前不做藥物敏感性試驗、憑經驗治療有關，導致長時間高耐藥率的出現。雖然經過2011年衛生部《全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動實施方案》進行整治，我院抗菌藥物使用量有所下降，有些抗菌藥物耐藥率出現下降，但喹諾酮類藥物耐藥性仍處在高位，提示泌尿道Ec感染不能將喹諾酮類藥物作為首選。Ec對頭孢西丁、頭孢他啶、阿米卡星呈低耐藥性，均低于10%，但石娜等[1]報道，Ec對頭孢他啶的耐藥率與頭孢他啶的用量呈顯著正相關，這應引起臨床注意。我院的低耐藥率可能與頭孢他啶藥物用量少有關。Ec對阿莫西林克拉維酸鉀、哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁也呈低耐藥性，耐藥率最高不到9%。低耐藥率，可能與這些制劑其中含有β－內酰胺酶抑制劑，減少產ESBLs的 Ec定植有關[2]。紀文軍等[4]研究認為，酶抑制劑能顯著地提高β－內酰胺酶類抗菌藥物對產ESBLs細菌的敏感率。

從Ec耐藥性的形成和醫院抗菌藥物消耗量相關性分析結果顯示，Ec對阿莫西林、頭孢曲松、頭孢唑肟、氨曲南、左氧氟沙星、環丙沙星耐藥性有顯著的線性回歸相關關系，而這些藥物又是我院使用頻率較高的藥物。這些進一步證明，抗菌藥物在醫院廣泛的應用，是細菌對其形成耐藥性的重要因素。氨曲南作為抗G－菌抗菌藥物，對質粒傳導的β－內酰胺酶，被認為較第3代頭孢菌素穩定，但王世恒等[5]監測，Ec對氨曲南的耐藥率為100%。我院剛開始使用氨曲南不到1年，Ec耐藥率由0猛增為35.7%。經相關分析，與氨曲南DDDs呈明顯相關性，并呈逐年增加趨勢，這與張再躍[3]報道相符。亞胺培南西司他丁、阿米卡星的DDDs與Ec對亞胺培南和阿米卡星的耐藥性有顯著的負相關性，這與曹加等[2]報道的一致。亞胺培南西司他丁的低耐藥率提示，亞胺培南西司他丁仍然是目前Ec感染的首選。

綜上所述，目前我院Ec對第3代常用頭孢菌素及喹諾酮類藥物的耐藥率高，減量或者停用一段時間后耐藥率下降，提示臨床上在遵循輪換、限制使用抗菌藥物的同時，應盡可能根據藥物敏感性試驗結果合理使用抗菌藥物，減少耐藥菌產生。

[1]石 娜，徐 衛，舒雪芹，等.大腸埃希菌耐藥與抗菌藥物使用量的相關性研究[J].中國微生態學雜志，2006，18(3):227－228.

[2]曹 加，宋 瑋，梅亞玲，等.產超廣譜β－內酰胺酶大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物用量相關性[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28(9):679－680.

[3]張再躍.產β－內酰胺酶大腸埃希桿菌、肺炎克雷白桿菌耐藥性與抗菌藥物消耗量相關性研究[J].泰山醫學院學報，2008，29(3):179－182.

[4]紀文軍，楊 慧，代峻峰，等.產超廣譜β－內酰胺酶大腸埃希菌耐藥性分析[J].中國醫學創新，2009，6(10):5 －6.

[5]王世恒，錢小華，史燕順，等.大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌產超廣譜β－內酰胺酶菌株的耐藥性分析[J].中國民康醫學，2008，20(22):2 621－2 622.