重組人血管內皮抑制素注射液聯合順鉑和博來霉素治療腫瘤患者惡性胸腔積液30例

李 豪 姬發祥 馬金華 林明哲 魏文娥 趙久達 (青海大學附屬醫院腫瘤內科，青海 西寧 810000)

惡性胸腔積液是惡性腫瘤侵犯胸膜或原發于胸膜本身惡性腫瘤引發的并發癥，其出現提示晚期腫瘤〔1〕。目前治療主要是局部治療，但效果并不明顯。基質金屬蛋白酶(MMP)-9是腫瘤進展的重要促進因素〔2〕，血清和胸腔積液中MMP-9高表達提示預后不良，觀察其表達程度，對治療效果可起到一定監測效果。重組人血管內皮抑制素可抑制腫瘤生長時血管內皮細胞增殖，減少腫瘤遷移。本實驗關注重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)聯合順鉑和博來霉素治療惡性胸腔積液的效果及其對胸腔積液和血清MMP-9的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2010年1月至2011年12月惡性胸腔積液患者60例。均經病理學檢查，并符合WHO診斷標準，均簽署知情同意書。排除標準:①合并其他器官惡性腫瘤;②不配合治療。其中男32例，女28例，年齡46～78(平均59.4)歲。類型:鱗癌39例，腺癌19例，腺鱗癌2例。依入院順序隨機分為觀察組30例，其中男16例，女14例，年齡46～77(平均59.3)歲。對照組30例，其中男16例，女14例，年齡46～78(平均59.5)歲。兩組一般資料及腫瘤類型無明顯差別。

1.2 治療方法 患者治療前胸腔內注射2%利多卡因10 ml及地塞米松10 mg。在無菌情況下經皮行一次性中心靜脈置管行胸腔閉式引流術，將胸腔積液基本引流干凈后，對照組注射順鉑80～100 mg和博來霉素30～40 mg。觀察組在對照組治療基礎上加用恩度45 mg+生理鹽水40 ml。注藥后2 h不斷變換體位，以使藥物在胸腔內分布均勻。每周1次，連續治療4 w后觀察近期療效。

1.3 MMP-9檢測 患者均于治療后抽取胸腔積液及靜脈血5 ml，檢測胸腔積液及血清中MMP-9含量，應用酶聯免疫吸附實驗，操作均由主管技師完成，嚴格按說明書操作。

1.4 療效評價 按照WHO對惡性胸腔積液近期療效標準進行評定:分為完全緩解:積液完全消失并維持4 w以上;部分緩解:積液減少50%以上，維持4 w以上;穩定:積液減少＜50%，或積液增多不超過25%，維持4 w以上;進展:積液增多超過25%。以完全緩解+部分緩解定為有效，計算有效率。應用生存分析評價遠期療效。

1.5 統計學處理 應用SAS6.12統計軟件，定性資料組間比較采用χ2檢驗或t檢驗。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組總有效率(56.67%，完全緩解5例，部分緩解12例，穩定12例，進展1例)明顯優于對照組(30.00%，完全緩解1例，部分緩解8例，穩定17例，進展4例)(χ2=4.343 9，P=0.037 1)。

2.2 兩組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達比較 觀察組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達明顯低于對照組，見表1。

表1 兩組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達比較(±s，mg/L，n=30)

表1 兩組治療后胸腔積液及血清MMP-9表達比較(±s，mg/L，n=30)

組別 胸腔積液 t值 P值 血清 t值 P值觀察組 307.14±67.98 8.75 0.008 4103.45±25.41 7.51 0.012 0對照組385.19±51.70 161.75±31.24

2.3 兩組治療遠期隨訪生存分析 經生存分析顯示觀察組與對照組生存時間的差別顯著(χ2=11.24，P=0.009 8)。即觀察組患者生存時間明顯長于對照組。見圖1。觀察組3例患者出現輕度消化道反應和白細胞減少，但經過積極對癥治療后均好轉，未影響治療。

圖1 兩組治療后生存時間比較

3 討論

惡性胸腔積液是晚期腫瘤常見并發癥，多見于肺癌。由于胸腔積液增長迅速，嚴重影響患者生活質量，合理及有效的治療至關重要。在惡性胸腔積液進展過程中，機體內相關基因和蛋白出現明顯變化，其中對轉移有重要影響的是 MMP-9。MMP-9分泌增多時可對細胞外基質進行有效降解，促進腫瘤遷移，抑制機體MMP-9表達及分泌對腫瘤進展有一定抑制作用。血管內皮抑制素最初是從小鼠的血管內皮瘤細胞培養液中分離提純得到的一種內源性糖蛋白，它與細胞外基質膠原Ⅹ、Ⅶ羧基末端具有同源性〔3〕。血管內皮抑制素對腫瘤的抑制作用機制如下:①通過多種途徑作用于新生血管內皮細胞，并抑制內皮細胞遷移，發揮抑制血管新生作用;②對抗凋亡蛋白Bcl-2表達，加速內皮細胞凋亡;③對抗β連環素轉錄活性，抑制cyclinD1表達，引起內皮細胞G1期阻滯而發揮抗腫瘤作用〔4，5〕。

重組人血管內皮抑制素是血管新生抑制類藥物，作用機制是通過抑制形成血管內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細胞營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的〔6，7〕。重組人血管內皮抑制素與順鉑和博來霉素的聯合作用能提高腫瘤細胞對順鉑和博來霉素等化療藥物敏感性〔8，9〕。MMP-9為細胞外基質重要降解酶，對腫瘤進展有重要促進作用〔10〕，因此聯合藥物治療有效下調MMP-9水平，也證實了重組人血管內皮抑制素對轉移的有效抑制作用可通過阻礙細胞外基質降解而實現。綜上，重組人血管內皮抑制素聯合順鉑和博來霉素治療惡性胸腔積液的效果明顯，且能有效下調胸腔積液和血清MMP-9表達，對腫瘤進展可能有一定抑制作用。

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2 劉愛東，龐久玲，劉士生.胃癌中基質金屬蛋白酶-9和CD105表達關系的研究〔J〕.中國老年學雜志，2009;29(7):886-7.

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4 楊雪琴，王 東，仲召陽，等.重組人血管內皮抑素在非小細胞肺癌與大腸癌復治病人中的臨床療效對比〔J〕.中國肺癌雜志，2009;12(11):1184-6.

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7 Jia Y，Liu M，Cao L，et al.Recombinant human endostatin，endostar，enhances the effects of chemo-radiotherapy in a mouse cervical cancer xenograft model〔J〕.Eur J Gynaecol Oncol，2011;32(3):316-24.

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10 劉愛東，龐久玲，郭紅輝.基質金屬蛋白酶-9在胃癌中的表達及意義〔J〕.現代中西醫結合雜志，2011;20(18):2226-7.