吸入型糖皮質激素對慢性阻塞性肺疾病穩定期患者血清白介素-8、腫瘤壞死因子α水平及肺功能的影響

余春華 (鄭州大學第五附屬醫院呼吸內科，河南 鄭州 450052)

研究表明，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血液中某些炎性細胞因子如白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平增高〔1〕。吸入型糖皮質激素(ICS)是COPD穩定期維持治療的重要藥物，可以改善肺通氣，阻止氣道阻塞繼續進展，其作用機制較為復雜。本文探討ICS治療COPD穩定期患者過程中血清IL-8、TNF-α水平及肺功能的變化，分析ICS在COPD治療中的作用及其機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取2010年11月至2011年3月我院呼吸內科門診就診的COPD穩定期患者30例，均經病史、癥狀、肺功能檢查確診重度COPD(COPD診斷分級標準見文獻〔2〕)，其中男18例，女12例，年齡48～80〔平均(61.22±15.58)〕歲，病程4～26年。各患者既往及現病史均無過敏性疾病史，無癌癥、自身免疫性疾病、心力衰竭、腎功能不全、高血壓等嚴重疾病，且在治療前4 w內未使用糖皮質激素、茶堿和β2受體興奮劑。另隨機選擇同期我院進行健康體檢者28例作為對照組，男17例，女11例，年齡39～70〔平均(55.31±14.40)〕歲，已排除其他部位炎性疾病和其他器質性疾病。兩組之間年齡、性別構成比差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 治療周期為6個月，所有入選的COPD患者均規律吸入糖皮質激素，有痰且不易咳出者加用祛痰藥羧甲司坦片，急性加重者可短期使用抗菌藥物、β2受體激動劑、茶堿類藥物及氧療等。

1.2.2 肺功能檢測 采用意大利的Medical International Research肺量計SpirolabⅡ測定COPD患者治療前后及健康對照組研究對象的肺功能〔1 s用力呼氣容積(FEV1)占用力肺活量(FVC)的比值以及FEV1/FVC%〕。

1.2.3 標本的收集、處理及測定 COPD患者在治療前后各收集血樣一次，健康對照組僅采取血樣一次。采空腹肘靜脈血2 ml于干燥無抗凝管內，用離心機以3 000 r/min離心10 min，提取血清于－70℃冰箱保存待測。標本搜集完整后，采用ELISA抗體雙夾心法測定IL-8和TNF-α，由美國Sigma公司提供成套試劑盒，按說明書操作。

1.3 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行分析，數據資料以±s表示，組間均數比較用獨立樣本t檢驗，COPD組治療前后均數比較用配對t檢驗。

2 結果

2.1 各組治療前后肺功能比較 COPD組治療前后FEV1占FVC的比值(FEV1/FVC)以及FEV1占預計值的百分數均低于健康對照組(P＜0.05);COPD組治療后FEV1/FVC以及FEV1占預計值的百分數均較治療前增加，組內前后差異均有顯著差異(P＜0.05)。見表1。

表1 各組治療前后肺功能比較(± s，%)

表1 各組治療前后肺功能比較(± s，%)

與健康對照組比較:1)P＜0.05;與治療后比較:2)P＜0.05;下表同

組別 n 時點 FEV1/FVC FEV1占預計值的百分數COPD組 30治療前 59.11±6.371)2) 48.52±12.511)2)治療后 67.33±5.721) 62.28±9.951)健康對照組28 81.75±4.93 93.38±14.09

2.2 各組治療前后IL-8、TNF-α水平比較 COPD組治療前后血清IL-8、TNF-α水平均高于健康對照組(P＜0.05);COPD組治療后血清IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，組內前后差異均有顯著差異(P＜0.05)。見表2。

表2 各組治療前后IL-8、TNF-α水平比較(± s，μg/ml)

表2 各組治療前后IL-8、TNF-α水平比較(± s，μg/ml)

組別 n 時點 IL-8 TNF-α COPD組 30治療前 49.34±26.901)2) 215.83±40.111)2)治療后 37.77±16.611) 163.29±36.341)健康對照組28 28.25±19.02 130.09±28.01

3 討論

COPD是一組以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。因肺功能進行性減退，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量。根據世界銀行/世界衛生組織發表的研究，至2020年COPD將成為世界疾病經濟負擔的第五位。COPD確切的病因不清楚，目前認為與多種因素有關，炎癥機制是主要發病機制之一。氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，在肺的不同部位有巨噬細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞的增多。激活的炎性細胞釋放多種介質，包括白三烯 B4(LTB4)、IL-8、TNF 和其他介質〔3，4〕，這些介質能破壞肺結構和(或)促進中性粒細胞炎癥反應，在COPD的氣道重構、氣流阻塞以及肺動脈高壓的發生發展過程中起著重要作用。

IL-8是細胞趨化因子家族中的主要組分，由巨噬細胞、中性粒細胞和上皮細胞產生，它可激活中性粒細胞、T淋巴細胞，在氣道炎癥中起著直接的介導作用。IL-8與COPD的發生、發展關系密切，它的趨化作用使氣道管腔內中性粒細胞聚集、管壁T淋巴細胞浸潤，并使它們活性增加，血清IL-8的水平是COPD病情監測和療效判斷的較好指標〔5〕。TNF-α是一種具有廣泛生物學活性的前炎癥細胞因子，吸煙等多種COPD的危險因素導致支氣管上皮細胞受損，TNF-α分泌增加，促進炎癥細胞趨化和活化，導致氣道結構破壞。TNF-α可促進中性粒細胞顆粒伴蛋白水解酶釋放和呼吸爆發，可引起IL-8、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等分泌增加。TNF-α還能誘導支氣管上皮細胞間橋粒形成，與上皮細胞完整性的破壞和氣腫損害形成有關。本研究顯示COPD穩定期患者血清IL-8、TNF水平均明顯升高，這與有關文獻報道一致〔1〕，其原因與COPD長期存在的慢性炎癥有關。

糖皮質激素作為一種抗炎藥物，在哮喘治療中的作用已得到肯定，已明確它具有抑制炎癥細胞、炎癥介質及免疫等作用，進而控制臨床癥狀，改善肺功能，降低氣道高反應性〔6〕。在COPD急性加重期的短期使用上認為可以有一定的作用〔7〕，但在COPD穩定期的長期使用上仍有截然不同的意見〔8，9〕。有報道顯示:ICS可使穩定期COPD患者肺泡灌洗液中IL-8水平顯著下降〔10〕。本研究結果表明，COPD穩定期患者規律吸入糖皮質激素一年后，血清IL-8、TNF-α水平較治療前明顯降低，肺功能指標明顯改善，為ICS在COPD穩定期中的長期應用提供了更多的理論支持，同時提示肺功能的改善可能與ICS抑制體內IL-8、TNF-α 生成有關。

綜上所述，COPD穩定期患者因存在較高的血清 IL-8、TNF-α水平，IL-8及TNF-α在COPD氣道炎癥的發生發展中起了重要作用;規律使用ICS可以抑制氣道炎癥反應過程，降低血清IL-8、TNF-α水平，從而改善肺功能，COPD穩定期患者亦可從該治療中受益，具有重要的臨床價值。

1 林挺巖，李志鷹，劉 青，等.老年慢性阻塞性肺病血白介素-8、腫瘤壞死因子、內皮素臨床研究〔J〕.中國老年學雜志，2004;24(1):16-7.

2 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2007;30(1):8-17.

3 Snelgrove RJ，Jackson PL，Hardison MT，et al.A critical role for LTA4H in limiting chronic pulmonary neutrophilic inflammation〔J〕.Science，2010;330(6):90-4.

4 Sarir H，Mortaz E，Janse WT，et al.IL-8 production by macrophages is synergistically enhanced when cigarette smoke is combined with TNF-alpha〔J〕.Biochem Pharmacol，2010;79(5):698-705.

5 陳 明，金小玲.慢性阻塞性肺病患者血清白細胞介素-8的測定及臨床意義〔J〕.上海醫學檢驗雜志，2003;18(2):114-5.

6 Larj MJ，Bleecker ER.The rapeutic responses in asthma and COPD.Corlicosleroids〔J〕.Chest，2004;126(2):138-49.

7 張曉宇，鐘立厚.糖皮質激素對哮喘患者Th1/Th2類細胞因子水平失衡的影響〔J〕.中國醫師雜志，2004;6(1):11-3.

8 Obyrne PM，Postma DS.The many faces of airway inflammation.Asthma and COPD.Asthma Research Group〔J〕.Am J Respir Care Med，1999;159(5-2):41-66.

9 Grunsven PM，Schayk CP，Derenne JP，et al.Long term effects of inhaled corticosteroids in COPD:a meta analysis〔J〕.Thorax，1999;54(1):7-14.

10 Ozol D，Aysan T，Solak ZA，et al.The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients〔J〕.Respir Med，2005;99(12):1494-500.