胃腸道間質(zhì)瘤的臨床治療及預(yù)后分析

陳浩 李婷婷 黃燁 張克難

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是發(fā)生于胃腸道的間葉性腫瘤，由Mazur和Clark在1983年發(fā)現(xiàn)。過去GIST被認(rèn)為是神經(jīng)源性或平滑肌源性腫瘤，隨著病理診斷技術(shù)、免疫組化等發(fā)展應(yīng)用，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)GIST腫瘤細(xì)胞中具有C-kit基因，CD117、CD34等分子標(biāo)記物表達(dá)陽性，與胃腸道肌間神經(jīng)叢的Cajal細(xì)胞高度相似，現(xiàn)大部分學(xué)者認(rèn)為GIST腫瘤起源于間葉干細(xì)胞，具有向平滑肌、神經(jīng)細(xì)胞分化甚至不定向分化的多向分化特征［1］。因此，是一種具有惡性潛能的胃腸道腫瘤。本次研究回顧性分析我科治療的40例GIST患者的臨床資料，就其一般情況、臨床癥狀等做分析，探討不同治療方法對預(yù)后生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科自2002年1月至2007年4月收治胃腸道間質(zhì)瘤患者40例，其中男26例，女14例;年齡29～76歲，平均年齡(50.6±13.8)歲;胃24例，小腸13例，結(jié)腸和直腸來源的3例。首發(fā)癥狀以腹部不適或者腹部腫塊就診的患者19例，消化道出血就診的患者8例，腹瀉、便秘或者腸梗阻為5例，貧血、惡心嘔吐等6例，無癥狀2例。

1.2 診斷 所有患者完善相關(guān)檢查確診，包括超聲、影像學(xué)，如CT、消化道造影等，內(nèi)鏡檢查并取可疑組織行病理活檢。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)治療方法:采用擴(kuò)大切除術(shù)，切除腫瘤的原發(fā)病灶并清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，若有肝臟轉(zhuǎn)移，則行肝左外葉切除術(shù)。

1.3.2 單純靶向治療方法:口服甲磺酸伊馬替尼400 mg/d，維持6～12個月。

1.3.3 手術(shù)治療+靶向治療:術(shù)前3～6個月口服甲磺酸伊馬替尼400 mg/d，術(shù)后繼續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼治療6個月。

1.3.4 姑息治療:姑息性手術(shù)或者肝動脈栓塞術(shù)，化療、營養(yǎng)支持等。

1.4 方法 術(shù)后通過電話機(jī)門診復(fù)診等方式隨訪5年，末次時間為2012年4月1日，分析不同性別、年齡是否超過60歲，肝臟是否轉(zhuǎn)移，病灶單發(fā)或多發(fā)，是否為擴(kuò)大切除術(shù)，是否為靶向治療等臨床因素對生存率的影響，并比較不同治療方法的5年生存率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，單因素分析應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)，對有意義的采用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，生存率為Kaplan-Meier生存曲線，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃腸道間質(zhì)瘤患者5年生存率的單因素分析 性別比、年齡對患者的預(yù)后生存率無明顯影響(P＞0.05);而肝臟轉(zhuǎn)移與否，是否為單發(fā)病灶，是否進(jìn)行擴(kuò)大切除術(shù)，是否為靶向治療對生存率有明顯影響(P＜0.05)。見表1。

表1 胃腸道間質(zhì)瘤患者5年生存率單因素分析 例(%)

2.2 影響預(yù)后的多因素分析 多因素COX分析發(fā)現(xiàn)，肝臟轉(zhuǎn)移，擴(kuò)大切除術(shù)，靶向治療是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 影響預(yù)后的多因素分析

2.3 不同治療方式的生存情況 擴(kuò)大切除術(shù)+靶向治療的患者預(yù)后最好，1年、3年、5年生存率分別為 100%、100%、33.3%，而姑息治療預(yù)后最差，1年生存率為71.4%，無3年生存患者，擴(kuò)大切除術(shù)或者單純靶向治療預(yù)后生存率相差不大。見表3。

表3 不同治療方式的生存情況 例(%)

3 討論

GIST的臨床表現(xiàn)多數(shù)無特異性，絕大部分的患者腫瘤直徑超過5 cm才出現(xiàn)臨床癥狀，例如腹部包塊、腹部疼痛不適、貧血、惡心嘔吐或者消化道出血等。本次研究中以腹部腫塊或腹部不適為首發(fā)癥狀就診患者占47.5%，胃和小腸發(fā)生率分別60.0%和 32.5%，為 GIST最常見部位，結(jié)、直腸發(fā)病率為7.5%，與其他學(xué)者報道［2］相符。由于GIST來源于間質(zhì)細(xì)胞，沒有具有診斷意義的體征和臨床癥狀，常依靠B超、內(nèi)鏡、CT和消化道鋇餐造影等檢查方法［3］，由于GIST常起源于黏膜下，主要臨床表現(xiàn)在于腫瘤的浸潤部位和大小，因此早期確診率不高，GIST病灶位于肌層，術(shù)前不易獲得病理學(xué)證據(jù)，尤其是辨別良惡性更為困難。惡性的胃腸道間質(zhì)瘤轉(zhuǎn)移方式一般為局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相對少見，臨床上多發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，本次研究中超過一半的患者就診時已經(jīng)有肝臟轉(zhuǎn)移。

大多數(shù)學(xué)者均認(rèn)為惡性GIST的轉(zhuǎn)移是以血行和腹腔種植兩種途徑為主［4］，因此我們認(rèn)為行包括原發(fā)病灶在內(nèi)以及轉(zhuǎn)移部分的擴(kuò)大切除術(shù)就可以達(dá)到根治切除的目的，一般不需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。但如果區(qū)域內(nèi)影像學(xué)等檢查提示可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為了減少局部復(fù)發(fā)率并提高術(shù)后存活率，則進(jìn)行相應(yīng)區(qū)域的淋巴結(jié)清掃。本次隨訪中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移部位為腹腔或肝臟，有學(xué)者在臨床研究中對于GIST單個復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移再次手術(shù)治療，但是再次手術(shù)患者存活率并未提高。我們也認(rèn)為再次手術(shù)只限于解除急腹癥或者減少腫瘤負(fù)荷，對于多灶性及無法完全切除的GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，治療效果非常有限。

GIST的腫瘤細(xì)胞性質(zhì)使其對放、化療等治療方法敏感性低，手術(shù)完全切除是有效的治愈方法之一［5］。我們認(rèn)為手術(shù)方式主要由腫瘤大小、部位及惡性程度決定，由于GIST復(fù)發(fā)性高，具有一定的惡性潛能，一般采取切緣距腫瘤1～3 cm。由于多數(shù)GIST患者是以腹部包塊的原因就診，我們發(fā)現(xiàn)這些患者的腫瘤體積均較大，而且質(zhì)地較脆，血運(yùn)豐富。因此術(shù)中需要細(xì)致、輕柔的操作，避免過度擠壓或牽拉而造成腫瘤破裂并在腹腔內(nèi)種植或擴(kuò)散。

本次研究中采用的靶向治療藥物為甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))，是特異性的酪氨酸激酶抑制劑，可作用于細(xì)胞代謝的ABL、BCR-ABL、ARG、KIT、PDGFR 等靶點(diǎn)［6］。格列衛(wèi)主要是以占據(jù)酪氨酸激酶的核苷酸結(jié)合部位，抑制細(xì)胞代謝過程而發(fā)揮療效，阻止了ATP與底物的結(jié)合，競爭性抑制目標(biāo)蛋白的磷酸化過程，阻止了細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路。大樣本的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)不損傷周圍的組織器官，主要?dú)⑺莱霈F(xiàn)KIT等靶點(diǎn)突變的GIST細(xì)胞，相對于其他細(xì)胞毒藥物臨床使用中更安全，不良反應(yīng)較低，患者易于接受。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用格列衛(wèi)治療廣泛轉(zhuǎn)移或者無法切除的GIST患者，效果較好［7］。

美國外科協(xié)會研究指出，腫瘤長徑超過3 cm的GIST患者，行腫瘤切除術(shù)后口服伊馬替尼400 mg/d治療12個月，可有效改善術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及生存率。目前，對于新輔助治療維持的時間仍存在爭議，不同的研究中采用時間不等，一般為2～21個月，大多不超過12個月［8］。本次研究中有9例患者采用手術(shù)治療+靶向治療，為術(shù)前靶向治療6個月并在術(shù)后繼續(xù)維持治療，而單純靶向治療為6～12個月，我們發(fā)現(xiàn)單純靶向治療能夠取得與手術(shù)治療類似的治療效果，治療后腫瘤體積明顯縮小。但是，隨著單純靶向治療的時間延長，部分患者出現(xiàn)伊馬替尼耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致其5年生存率降低，也有學(xué)者提出，對于伊馬替尼耐藥的患者可采用索拉菲尼作為二線靶向治療藥物［9］。相對其他治療方式，手術(shù)治療+靶向治療的預(yù)后較好，彌補(bǔ)了單純手術(shù)治療容易復(fù)發(fā)，單純靶向治療容易耐藥的缺陷，該治療方式前景樂觀。

1 師英強(qiáng)，杜春燕.胃腸間質(zhì)瘤聯(lián)合臟器切除22例療效分析.中國實(shí)用外科雜志，2008，28:332-334.

2 Rodriguez SA，F(xiàn)aigel DO.Endoscopic diagnosis of gastrointestinal stromal cell tumors.Curr Opin Gastroenterol，2007，23:539-543.

3 孫雪峰，張曉鵬，唐磊，等.惡性胃腸道間質(zhì)瘤CT影像特點(diǎn)研究.中國實(shí)用外科雜志，2009，29:327-330.

4 Papaetis GS，Syrigos KN.Targeted therapies of gastrointestinal stromal tumors:current status and future perspectives.Cancer Metastasis Rev，2010，29:1373-1381.

5 陸琪，李蔚萍.胃腸道間質(zhì)瘤87例臨床分析.中國實(shí)用外科雜志，2010，30:302.

6 王春萌，師英強(qiáng)，傅紅，等.甲磺酸伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效及安全分析.中國癌癥雜志，2008，18:513-514.

7 Casali PC，Jost L，Reichardt P，et al.Gastrointestinal stromal tumors:ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol，2009，20:1064-1067.

8 楊尚風(fēng).手術(shù)治療胃腸道間質(zhì)瘤臨床體會.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14:2091-2093.

9 Heinrich MC，Carden R，Griffith D，et al.In vitro activity of sorafenib against imatinib-and sunitinib-resistant kinase mutations associated with drug-resistant GIstromal tumors.2009 ASCOAnnualMeeting.JClin Oncol，2009，27:15.