伊羅夫文合成路線圖解

高 玲

（赤峰學院 化學化工學院，內蒙古 赤峰 024000）

伊羅夫文合成路線圖解

高 玲

（赤峰學院 化學化工學院，內蒙古 赤峰 024000）

本文綜述了抗腫瘤藥伊羅夫文的合成路線，根據文獻報道分別以乙酰乙酸乙酯、2,4-乙酰丙酮、丙酮酸甲酯為原料共有三種路線，這三種方法各有優勢，在生產中可選擇適當的方法合成.

伊羅夫文；合成路線；圖解

伊羅夫文（Irofulven，1），化學名為 2,7- 二甲基-6-螺環丙烷-1-羥甲基-（5R）-羥基-4（5H）-茚酮，1在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中對卵巢癌、前列腺癌、胃腸道腫瘤及胰腺癌等的治療及與其它抗癌藥物的聯合治療上均取得了令人滿意的結果，目前正在進行Ш期臨床試驗.根據目前文獻報道，1的合成路線有三種，總結如下（見圖1）：

1 以乙酰乙酸乙酯（4）為原料

乙酰乙酸乙酯（4）在1,2-二溴乙烷和K2CO3作用下烷基化[1]，在KOH堿性下水解后得6，再在氯甲酸甲酯作用下與重氮甲烷脫水縮合得7[2].

甲基丙烯酰氯（8）在無水AlCl3催化下與乙炔環合加成得9[3]，采用（S）-2-甲基-CBS-惡唑硼烷與甲硼烷-四氫呋喃進行手性拆分，得到旋光異構體10，再經PCC還原得11[4].

7和11在Rh（OAc）4的催化下經環加成反應，羥基乙酰化，格式反應，制得15.15與2,2-二甲氧基丙烷反應得16，再經脫鹵化氫，脫保護基，酮基還原，伴隨著1,4-消除，得到3[5].3被氧化得2，2在多聚甲醛和稀硫酸作用下得終產物1[6].

2 以2,4-乙酰丙酮（19）為原料[7]

2,4-乙酰丙酮（19）與1,2-二溴乙烷、K2CO3在DMF中烷基化得1,1-二乙酰基環丙烷（20）[4]，20的酮基被還原后，采用3-三甲基硅基-3-丙炔醇保護醇羥基得21，21經還原，脫鹵化氫加成，酯化后得 23，再在[CuH（PPh3）]6的作用下得丙二烯物24，24在碳酸鉀和甲醛作用下脫三甲基硅基得25.25經丙二烯P-K環加成反應得26，再經還原，脫保護基得到3，3按“1”法制得終產物1.

3 以丙酮酸甲酯（28）為原料[8-10]

丙酮酸甲酯（28）與直鏈的半硫縮醛烯酮（29）加成得30，30的硫醇酯與甲基碘化鋅交叉耦合后再經甲基化，還原得33.33與34經去硅烷基化，Felken-Ahn碳加成反應，得到35.35的3位醇羥基經烯丙基氧基二乙基硅烷基化得到36，再經Grubbs G2催化得37.對37的2,3位醇羥基進行保護后脫去羥甲基后，再經過環合，脫氫得3.3按“1”法制得終產物1.

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〔10〕Mohammad M,Piizzi G,Siegel D S,et al.Enantioselective TotalSynthesisof (-)-Acylfulvene and (-)-Irofulven[J].Angew Chem Int Ed,2006,45:5859-5863.

R962

A

1673-260X（2012）03-0009-02

內蒙古教育廳高等學校自然科學基金（NJ10239）資助項目