脂質沉積性肌病（附1例報道）

王嘉慧 李 濤 李承晏 王國瑾

脂質沉積性肌病 （lipid storage myopathy，LSM）是由于長鏈脂肪酸代謝通路上肉毒堿或 （和）一些酶的缺乏，直接或者間接的影響脂質代謝，導致脂質在肌纖維細胞中聚集而引起的一組代謝性疾病。1969年Bradley WG在1例近端肌無力患者的肌肉I型肌纖維中發現多少不等的脂滴沉積，首先提出并使用LSM的病理診斷［l］。本研究就1例經肌肉病理檢查證實的LSM分析報道如下。

1 臨床資料

患者，男，39歲。主因漸起全身肌肉無力半年，加重半月。

患者于半年前無明顯誘因漸起四肢無力，以近端肌群為主，表現為行走時腰胯部無力，上下樓梯困難，長時間坐立后腰部乏力，抬頭乏力，無肌肉酸痛，無呼吸困難，近半月來癥狀逐漸加重，咀嚼食物無力，吞咽困難，飲食差，以“多發性肌炎”收入本科治療。

既往史：于1997、1999、2003年均因“四肢乏力”以“多發性肌炎”在某大醫院就診，給予激素、CTP、他巴唑等治療后癥狀好轉。

家族史：其兄有類似癥狀，已死亡。

查體：T36℃；P 18次／min；R78次／min；Bp 130／80 mmHg，神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，甲狀腺無腫大，雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕羅音，心率78次／min，律齊，各瓣膜區未聞及雜音。眼球活動正常，鼻唇溝等稱，伸舌居中，懸雍垂居中，反射存在、遲鈍，轉頸、聳肩乏力，頭向前耷拉，抬起乏力。四肢遠端肌力Ⅳ級，近端肌力Ⅲ級，肌肉靜止肌張力低，運動肌張力減低，四肢腱反射對稱減弱，病理反射未引出，全身肌肉均有不同程度的萎縮，四肢肌肉有輕度按壓痛，共濟運動、腦膜刺激征陰性。

實驗室檢查：血、大便常規正常。尿常規：尿膽紅素3＋，尿酮體1＋。血生化檢查：總膽紅素27.4 umol／L（正常值2.0～22.0umol／L），直接膽紅素8.9 umol／L（正常值0.0～7.0umol／L），肌酐36 umol／L（正常值54～133 umol／L），尿酸：530 umol／L（正常值149～407 umol／L），丙氨酸氨基轉移酶50 u／L（正常值0～40 u／L），天門冬氨酸氨基轉移酶107 u／L（正常值0～40 u／L），肌酸激酶986 u／L（正常值24～170 u／L），乳酸脫氫酶313 u／L（正常值114～240 u／L），肌酸激酶同功酶Ⅱ35.68 u／L（正常值0～5 u／L），乳酸脫氫酶同功酶：LD1 39.839 u／L（正常值14.800～25.400 u／L），LD3 12.840 u／L（正常值18.100～25.900 u／L），LD4 6.017 u／L（正常值7.200～13.600 u／L），促甲狀腺素0.24 UIU／ml（正常值0.35～5.5 UIU／ml）。心電圖：竇性心動過速，心電軸正常。肌電圖：左側三角肌脛骨前肌多相波增多，運動單位分析，時限、波幅未見異常，左側正中神經、尺神經、脛神經、腓神經運動傳導未見異常，左側第一骨間肌、股四頭肌內側頭、三角肌、脛骨前肌、右側小指展肌未見異常自發活動，左側股四頭肌內側頭、右側小指展肌運動單位分析，時限、波幅未見異常。肌肉活檢光鏡下橫紋肌組織間隙增寬，部分橫紋消失，透明變性，胞核減少，分布不均，可見大量脂肪滴沉積，毛細血管和纖維組織增生，未見炎性細胞浸潤（圖1）；電鏡下橫紋肌縱切面大多數橫紋存在，部分區域呈節段性或片狀壞死，內有脂滴沉積，并有大量溶酶體出現，線粒體無擴張，嵴未見斷裂，未見炎性細胞（圖2）。

圖1 光鏡下橫紋肌組織間隙增寬，肌纖維內可見大量脂肪滴沉積（HE染色×200倍）

圖2 電鏡下肌細胞內增多的脂滴呈串珠狀排列于肌原纖維間或質膜下（如箭頭所示）（×4000倍）

診治經過：入院后給予氨基酸、強的松60 mg／d治療，癥狀有所加重，行走不能，間斷性呼吸困難，10 d后給予鼻飼高肉毒堿低脂飲食（牛、羊肉為主），輔酶Q10，維生素B2，ATP等，逐漸減少至完全停用強的松，癥狀逐漸好轉，治療5 d后能自主飲食，拔除鼻飼管，治療20 d后能自主行走，肌酶恢復正常，好轉出院。

隨訪和預后：患者出院后在高肉毒堿低脂飲食情況下每隔2～3年復發1次，主要表現為行走后無力，給予左卡尼丁治療2～5周后能完全恢復。

2 討 論

肌肉組織的能量主要由長鏈脂肪酸是在線粒體內氧化而供給，肉毒堿（carnitine）與肉毒堿棕櫚酰轉移酶 （carnitine palmitoyltransferase，CPT）在脂肪酸的轉運過程中起著重要作用 。長鏈脂肪酸在ATP與輔酶A合成酶的作用之下生成脂酰基輔酶A，脂酰基輔酶A與肉毒堿在CPTⅠ（位于線粒體膜外面）的作用下生成脂酰基肉毒堿輔酶A而進人線粒體內，后者在線粒體內由CPTⅡ（位于線粒體膜內面）催化再還原成為脂酰輔酶A，脂酰輔酶A在線粒體內經β－氧化，生成乙酰輔酶A后進入三羧酸循環，釋放大量能量供肌肉活動。上述途徑中任一環節出現障礙，將會導致脂肪酸在肌纖維沉積。

多種病因均可以導致肌纖維內脂質沉積，如與脂肪酸運轉有關的肉毒堿及CPT缺乏、脂酰輔酶A脫氫酶缺乏（包括短、中、極長鏈及多種脂酰輔酶A脫氫酶缺乏）、線粒體呼吸鏈功能障礙及最近新發現的磷脂酸磷酸酶的缺乏等［2，3］。LSM臨床上根據生化缺陷常可分為（1）肉毒堿缺乏型：肉毒堿是脂肪代謝過程中的一種關鍵的物質，是轉運脂肪酸的唯一載體。肉毒堿缺乏癥又分為原發性肉毒堿缺乏癥和繼發性肉毒堿缺乏癥，前者包括原發性系統性肉毒堿缺乏癥和肌肉型肉毒堿缺乏癥，其中前者不僅肌肉中肉毒堿缺乏，而且血清、肝、腎、血液等處含量皆明顯減少，而后者肌肉肉毒堿減少，而血清肉毒堿正常；（2）CPT缺乏型：CPT是脂肪酸向線粒體轉運的限速酶，此酶的缺陷可導致LSM，主要為CPTⅡ缺陷病；（3）脂酰輔酶A脫氫酶缺乏型：其中包括多種脂酰輔酶 A 脫氫酶缺陷（multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency，MADD）、極長鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺陷、長鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺陷、短鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺陷癥。MADD患者尿有機酸及血酯酰肉堿水平則可升高，而確診靠測定培養皮膚成纖維細胞的線粒體復合物I活性和基因突變研究。國內近年報道的大量LSM病例，多缺乏病因學方面的資料。血清肉毒堿／酰基肉毒堿、肌肉肉毒堿、尿有機酸及培養皮膚成纖維細胞的線粒體復合物I活性測定等可對該病初步進行生化分型，遺傳學分析則可進一步確定診斷［2～7］。

而引起這些生化缺陷的原因又可分為遺傳性及獲得性，目前有4種經典的致病基因已被發現［4～6］：原發性肉堿缺乏致病基因是SLC22A5；多種脂酰輔酶A脫氫酶缺陷發現的致病基因包括ETFA、ETFB和ETF-DH；伴有魚鱗病的中性脂質貯積癥或Chanarin–Dorfman綜合征與CGI-58基因突變有關；伴有肌病的中性脂質貯積癥致病基因是PNPLA2。另外糖尿病、庫欣病、酒精中毒、胃腸道功能紊亂及某些藥物（如皮質類固醇激素、丙戊酸鹽等）均可引起肌纖維內脂質異常增加［6，7］。

LSM的臨床特點：（1）以亞急性或慢性起病；（2）病情呈發作性或波動性；（3）發病年齡跨度大，嬰幼兒、兒童、青少年及成年人均可發病［8，9］；（4）臨床上以四肢近端肌無力和對運動不耐受為主要表現，頸部和咽喉部肌肉也可受累，還可累及神經系統、心臟、腎臟及消化系統等，多表現為代謝性腦病、周圍神經病、擴張性心肌病、復發性橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿、脂肪肝、急性胰腺炎和低酮性低血糖癥等；（5）發作期間血清肌酶可正常或有不同程度的升高，正常情況下細胞膜的完整和功能正常保證肌酶極少滲出細胞膜，而肌細胞破壞或細胞膜通透性增加，肌酶釋放入血，其釋放速度大于滅活速度，從而引起血清肌酶水平增高［10］。陳琳等推測其可能與脂質代謝障礙勢必造成細胞內外環境的改變有關，內外環境失衡，胞膜的通透性增加，肌酶外流，推測此為引起血清肌酶升高的主要原因［11］；（6）LSM 肌電圖主要呈慢性肌源性損害，表現為運動單位時限縮短、波幅降低或有時限縮短及波幅降低的趨勢，伴有或不伴有多相波增多，但自發電位，如纖顫電位、正銳波、肌強直樣放電等較少見，但也可有神經源性損害及肌源性損害同時存在［12，13］；（7）自 Bradley WG 首次提出LSM的病理診斷，至今肌活檢已成為國內診斷本病的重要方法。其病理特點為［14，15］：HE染色示肌纖維中大量呈篩狀空泡形成；油紅O（ORO）染色示Ⅰ型纖維中大量大小不等的脂質顆粒沉積；高碘酸Schiff反應 （PAS）染色未見糖原沉積，Gomori染色未見破碎紅毛樣纖維 （RRF）。電鏡下可見肌纖維排列基本整齊規則，部分肌細胞內見脂褐素樣沉積物，部分線粒體空泡變，血管改變不明顯，未見炎性細胞浸潤，而部分嚴重者可有肌纖維壞死。

LSM診斷需依賴癥狀、體征、肌酶學、特殊的生化測定和肌電圖、肌活檢、遺傳學分析等綜合評價。由于技術水平的限制，某些特定的生化檢測及遺傳學分析較難實現。目前肌活檢發現肌纖維內脂質沉積是目前臨床上診斷此病的重要方法和指標。通過肌活檢可區分肌纖維內肌質堆積的程度。若肌纖維內發現有大量肌滴，則應懷疑是否為原發性肉毒堿缺乏癥、多種脂酰輔酶A脫氫酶缺陷癥及伴或不伴魚鱗病的中性脂質沉積癥。對以反復發作的橫紋肌溶解的患者，肌活檢發現有中度的肌質堆積，則應懷疑CPTⅡ缺陷癥、極長鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥及磷脂酸磷酸酶的缺乏癥等［7］。本例患者的臨床表現和實驗室檢查結果與LSM的特征相符。患者肌活檢電鏡下見肌纖維內脂肪顆粒呈串珠樣明顯增多，使LSM得到確診。但由于條件限制，未能測定患者血清及肌肉肉毒堿水平，未能對該病進行具體分型。

該病的治療包括（1）控制誘因，避免饑餓、受寒、感染及酗酒等；（2）肉毒堿的替代治療：急性期 （100～400mg／kg／d），慢性期或緩解期（100～300mg／kg／d），對原發性肉毒堿缺乏的患者，盡早口服肉毒堿，則能快速改善心室功能［7］。補充肉毒堿可恢復血漿和肝臟肉毒堿水平，但肌肉肉毒堿水平仍然很低［16］，這種療法應持續終生，若中斷治療則有猝死的危險［7］；（3）核黃素治療（100～400mg／d），可在短期內極大改善多種脂酰輔酶A脫氫酶缺乏的患者肌無力及腦病癥狀；（4）輔酶Q10治療；（5）飲食：富含中鏈脂肪酸飲食，由于中鏈脂肪酸進入線粒體內不是由CPT催化，而是由辛酰基（Octanoyltransferase）催化，故中鏈脂肪酸代替長鏈脂肪酸飲食也可作為CPT缺乏性LSM患者的肌肉能量來源，從而使癥狀得以控制；（6）國內外文獻均有報道皮質類固醇激素對LSM 有肯定療效［13，17］，但作用機制不明。可能與腎上腺皮質激素增強脂質分解、促進三酰甘油利用及穩定細胞膜有關［18］。本例患者予高肉毒堿低脂飲食，小劑量激素，輔酶Q10，維生素B2，ATP等癥狀緩解。雖未對患者進行具體生化分型，但結合該患者的臨床特點和治療轉歸，考慮該患者為原發性肉毒堿缺乏致脂質沉積性肌病。

LSM可以復發，以受寒及勞累為主要誘因，且有家族史的患者更易復發。因此LSM患者在冬季注意保暖，避免過度勞累對預防復發非常重要［19］。

由于此病病因復雜，表現多樣，臨床特點具有非特異性，常與多發性肌炎、重癥肌無力、肢帶肌型肌營養不良、線粒體肌病難以鑒別。對發作性非特異性肌無力患者應盡早行肌肉活檢以明確診斷，綜合治療。雖然肌活檢是診斷此病的重要方法和指標，但很多經過肌活檢發現有肌質堆積的患者仍未能診斷此病可能與以下因素有關［6，7］：肌纖維內脂肪堆積的生理和個體間差異性限制了的病理診斷的準確性；對代謝性疾病的認知仍有不足；肌肉內脂質堆積繼發于其他不是主要酶缺陷的疾病。

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