雙環醇片治療他汀類降脂藥所致肝損害的臨床療效分析

首都醫科大學附屬北京友誼醫院（100050）徐寶榮

近年來，我國人群中血脂水平和血脂異常檢出率明顯增高，而降脂治療是防治冠心病、2型糖尿病、脂肪肝的重要方案之一。因此，隨著降脂藥的應用，降脂藥所導致的肝功能異常也明顯增加，以致降脂治療過程中不得不因藥物性肝損傷而中斷治療，故保肝治療顯得尤為重要。筆者采用開放、隨機、對照的研究方法分別應用雙環醇和水飛薊素膠囊治療他汀類降脂藥所致肝損害患者，取得較好的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇在我院就診的服用他汀類降脂藥所致藥物性肝損害的患者96例，全部病例治療前血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）在正常值上限（ULN）的2～5倍，血清總膽紅素≤34μmol/L（2mg/dL），同時排除了酒精性肝損害、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎及其他藥物性肝損害。采用SPSS16.0統計軟件生成隨機表，入選病例按1∶1比例隨機將病人分為試驗組和對照組。有91例病人完成研究納入統計，試驗組46例，其中男性28例，女性18例；年齡35～70歲，平均53.4歲。對照組45例，其中男性29例，女性16例，年齡36～68歲，平均52.4歲。兩組性別、年齡及病情程度均具可比性。

1.2 治療方法 試驗組同時口服雙環醇片（北京協和藥廠生產）75mg/d（每次25mg，每日3次）；對照組同時口服水飛薊素膠囊（德國馬博士大藥廠生產）280mg/d（每次140mg，每日2次），療程3周。治療期間未用其他保肝藥物。

1.3 觀察指標 記錄患者在保肝治療前、治療后的癥狀和體征，包括：乏力、納差、黃疸、肝區痛、肝腫大等，并分別于治療前、治療后檢驗肝功能，同時檢驗血常規、尿常規及腎功能。觀察患者用藥后是否出現惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、皮疹、發熱等不良事件。

附表1 兩組治療前后肝功能指標變化情況（ ）

附表1 兩組治療前后肝功能指標變化情況（ ）

注：*與對照組相比，P＜0.05

項目 組別 例數 治療前 治療3周末ALT 試驗組 46 92.24±41.32 29.01±14.52*對照組 45 95.61±39.10 42.81±21.23 AST 試驗組 46 87.23±39.24 28.97±13.23*對照組 45 85.07±40.64 41.16±20.24 TBiL 試驗組 46 15.82±7.93 10.54±4.45對照組 45 16.21±7.18 14.21±5.24

附表2 兩組綜合療效比較

1.4 療效判斷標準 顯效：臨床癥狀體征消失，肝功能恢復正常；有效：臨床癥狀體征好轉，肝功能下降幅度超過原值的50%以上；無效：未能達到上述標準。

1.5 統計學處理 采用SPSS16.0軟件。均數比較用t檢驗，有效率比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1 肝功能改善情況 治療3周后，兩組肝功能均有不同程度改善，但試驗組更為明顯，明顯優于對照組，見附表1。

2.2 兩組綜合療效比較 試驗組顯效率及總有效率均明顯優于對照組，有非常顯著性差異，見附表2。

2.3 不良反應 兩組治療期間未出現與研究藥物相關的心血管、腎功能、消化道及過敏性皮疹等毒副反應。

3 討論

他汀類藥物繼1987年問世以來，已成為西方發達國家處方量最大的藥物之一，在心腦血管疾病的防治中起著重要作用。隨著“早期干預、強化降脂、長期用藥”理論的提出，他汀類藥物的安全性問題備受關注，他汀類藥物治療最常見的問題為血清轉氨酶增高，常見于開始用藥或增大劑量的12周內，這似乎是他汀類藥物的共性特征，轉氨酶增高見于各種類型的他汀類且呈劑量依賴性[1][2][3][4]。

基礎研究顯示[5][6][7][8]，雙環醇對刀豆蛋白A、順鉑、四環素、酒精以及肝臟熱缺血再灌注等引起的實驗性肝損傷均具有明顯保護作用。雙環醇可促進部分肝切除大鼠肝細胞再生，影響小鼠肝臟基因表達譜。雙環醇誘導27-和70-kDa熱休克蛋白過表達，從而抑制細胞核因子NF-кB表達密切相關，通過清除自由基，使肝細胞核DNA免受損傷及減少細胞凋亡發生而起到保肝作用[9][10]。Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗結果顯示，雙環醇片服用方便，安全性好，具有明顯保肝降酶作用[11][12][13]。近期研究表明，雙環醇片對由抗結核藥物、抗腫瘤藥物引發的肝損害具有明顯地預防和改善作用[14][15]。雙環醇可減輕肝臟炎癥，保護肝臟細胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，同時促進膠原降解和吸收來抑制纖維化的形成和發展[16]。我們應用雙環醇片治療他汀類藥物所致藥物性肝損害病人，觀察治療前后癥狀、體征、肝功能變化情況、以及不良反應的發生。

本研究試驗結果發現，治療3周后，兩組肝功能均有不同程度改善，但試驗組更為明顯（P＜0.05），在綜合療效方面，試驗組顯效率及總有效率均明顯優于對照組，有非常顯著性差異（P＜0.01）。并且兩組未發生明顯不良反應，表明雙環醇片對他汀類藥物所致藥物性肝損害有確定療效，安全性好且服用方便，病人依從性好，值得在臨床推廣應用。但由于本研究納入病例數有限，仍有待擴大樣本數行進一步完善臨床驗證。