度洛西汀對首發精神分裂癥患者認知功能的影響

孫群星 劉勇 喬梁

·論著·

度洛西汀對首發精神分裂癥患者認知功能的影響

孫群星 劉勇 喬梁

目的觀察度洛西汀對首發精神分裂癥患者認知功能的影響。方法采用隨機、雙盲對照法，將120例首發精神分裂癥患者平均分為研究組(度洛西汀+奮乃靜)和觀察組(奮乃靜+安慰劑)。在治療前，治療后4、8、12周末分別以陽性癥狀和陰性癥狀量表(PNASS)和副反應量表(TESS)評定療效和副作用，韋氏記憶量表(WMS)評定治療前后患者認知功能的改變。結果治療12周后，研究組的韋氏記憶量表的再認、聯想及記憶商(MQ)為:(10.4±2.1)、(11.4±1.9)、(103.6±13.8);觀察組分別為(8.9±2.8)、(9.4±2.5)、(91.8±14.9)，兩組有顯著差異(P＜0.05)。PANSS總分、陰性因子分及一般精神病理癥狀分比治療前明顯降低，治療后4、8、12周末TESS評分，研究組均低于觀察組，且治療后低于治療前，均有顯著性差異(P＜0.05)。結論度洛西汀對首發精神分裂癥患者認知功能有明顯改善，且副作用減少。

精神分裂癥;認知功能;度洛西汀;奮乃靜

度洛西汀(商品名:奧思平)是一種選擇性的5-羥色胺(5-HT)與去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑(SSNRI)，對多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、GABA受體無明顯親和力［1］。對抑郁癥的治療已有許多報道，尚未見度洛西汀與典型抗精神病藥奮乃靜聯用對首發精神分裂癥患者認知功能影響的對照研究報道，我們采用隨機雙盲法作此研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 資料來源 為本院2011年12月至2012年12月間住院或出院隨訪的首發精神分裂癥患者。①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版的精神分裂癥診斷標準。②陽性癥狀與陰性癥狀量表(PANSS)總分＞65分。③年齡18～45歲，病程1～3個月。④排除有嚴重軀體疾病、腦器質性疾病、癲癇、酒精或藥物濫用者和妊娠期，哺乳期女性患者，對研究藥物有過敏或過敏體質者。⑤入院前血、尿便常規及生化物理檢查均示正常。⑥患者或其法定監護人簽署對本研究的知情同意書。

2 結果

2.1 臨床療效評定 第12周末觀察結果，研究組:顯著進步20例，進步31例，無效9例，總有效率(顯著進步+進步)85%;觀察組:顯著進步15例，進步22例，無效23例，總有效率61.7%。前者療效好于后者，有顯著性差異(χ2=5.98，P＜0.01)

2.2 兩組PANSS總分及因子分各時點的比較 從表1可見，治療前兩組比較無顯著性差異(P＞0.05)。用藥4周后，研究組PANSS總分，陰性因子分明顯低于治療前，且陰性因子分比觀察組明顯降低(P＜0.01)。

表1 兩組治療前后PANSS總分、因子分及減分率的比較(分;±s)

表1 兩組治療前后PANSS總分、因子分及減分率的比較(分;±s)

注:PANSS為陽性和陰性癥狀量表，經t檢驗，與治療前比較，*P＜0.05，△P＜0.01;與同期觀察組比較，☆P＜0.05，#P＜0.0

組別 例數 治療前 治療第4周末總分 減分率(%) 總分 減分率(%) 總分 減分率(%)周末 治療第8周末 治療第12 60陽性因子分 23.4±7.1 13.9±5.9 39.6±8.4 12.8±5.1 43.7±6.2 10.5±3.7 49.2±5.5陰性因子分 22.5±8.4 17.7±7.8 19.7±7.2# 15.3±7.1△ 30.9±6.7# 13.1±5.3△ 39.3±4.2#一般精神病理分 42.3±14.1 31.4±13.2 23.4±5.1 23.1±12.5 43.6±4.7 20.3±12.1 50.4±5.2☆總分 85.5±19.3 60.3±19.2* 27.7±5.3 51.1±18.2△ 39.4±6.7☆ 45.2±16.1△ 44.2±6.3#觀察組 60陽性因子分 23.3±7.2 13.1±5.8 41.5±7.3 11.2±6.5 50.3±7.1 9.8±6.9 54.7±7.3陰性因子分 22.6±8.3 21.8±8.5 2.7±0.4 21.1±8.2 3.2±0.5 21.4±8.3 3.1±0.6一般精神病理分 42.7±13.9 36.9±13.2 12.1±5.4 31.8±14.1 23.2±3.9 28.7±13.3 30.5±4.7總分 85.6±20.2 68.1±19.3 18.6±6.3 63.3±18.7 25.4研究組±5.9 57.5±18.3 31.7±5.1

表2 研究組與觀察組韋氏記憶量表治療前后的比較(±s)

表2 研究組與觀察組韋氏記憶量表治療前后的比較(±s)

注:經 t檢驗，與同期觀察組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與治療前比較，☆P ＜0.05，△P ＜0.01

組別瞬時記憶MQ1～100 100～1長時記憶短時記憶力積累 圖片 再認 聯想 觸摸 理解 背數 記憶商治療前正常組(n=59) 11.2±2.3 11.5±2.8 10.2±2.5 11.1±2.5 10.2±2.7 11.3±1.9 10.1±1.8 10.2±1.9 11.7±2.5 107.2±12.1研究組(n=60) 8.8±3.1# 9.2±2.7# 8.9±3.6# 10.2±2.4 9.3±2.3# 8.7±2.9# 8.6±3.4 8.2±2.4# 9.4±2.1 87.2±17.1觀察組(n=60) 9.2±3.2# 9.1±2.8# 8.6±3.5# 9.9±2.7 9.2±2.1# 8.9±3.1# 8.6±3.3 8.3±2.3# 9.2±2.3# 88.9±16.9治療后研究組(n=60) 9.7±2.7# 9.8±2.3# 9.3±3.2# 9.8±2.3 9.9±2.7△ 9.9±2.6#△ 9.5±3.2 10.2±1.9#△ 11.2±2.4# 104.2±13.8#△觀察組(n=60) 9.2±3.6# 9.3±2.3# 8.7±2.7# 9.6±2.8 9.2±2.8# 9.2±2.9# 8.9±3.4# 9.6±2.2# 9.8±3.0# 92.9±14.7##

2.3 兩組治療前后認知功能各因子分比較 從表2可見，研究組和觀察組在長時記憶(1～100、100～1、積累)、短時記憶(再認、聯想、理解)、瞬時記憶(背數)及記憶商(MQ)受損較為明顯，與對照組比較有顯著差異(P＜0.05)。短時記憶中的圖片及觸摸雖差于對照組，但無顯著性差異(P＞0.05)。說明首發精神分裂癥患者記憶力的各方面均普遍下降。治療12周后，研究組短時記憶、瞬時記憶及記憶商(MQ)均改善明顯(P＜0.05)。與正常組比較無明顯差異(P＞0.05)。而觀察組治療12周后，短時記憶、瞬時記憶(背數)改善明顯，與正常組比較亦無明顯差異(P＞0.05)。經12周治療兩治療組比較，研究組在改善再認、聯想及MQ方面優于觀察組，兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)。

2.4 副反應分析 治療4、8、12周末TESS總分評定研究組均顯著低于治療前及觀察組。從臨床評定看，研究組和觀察組發生嗜睡分別為(4、21例)，心動過速(6、18例)，靜坐不能(8、23例)，血壓降低(0、11例)，經 χ2檢驗，兩組有顯著差異(χ2=15.28，P ＜0.01)，而頭暈(9、8 例)，惡心(7、6 例)，體重增加(9、10 例)，便秘(12、11 例)，月經失調(5、6 例)，均無顯著性差異(χ2=1.37，P＞0.05)。但兩組副反應總發生率分別為(36.4%、54.3%)有顯著性差異(χ2=7.87，P ＜0.01)。

2.5 輻助檢查 研究組與觀察組發生心電圖T波低平(5、6例)，Q-T間期延長(4、5例)，谷丙轉氨酶一過性升高(5、4例)。兩組腦地形圖、血糖在治療前后均未發現異常。

3 討論

70年代初，Callhofer首先提出，精神分裂癥除了陽性癥狀和陰性癥狀外還存在第3個癥狀成分，即認知功能障礙。但在臨床工作中未被重視，隨著抗精神分裂癥藥物的研究進展，精神分裂癥的認知功能研究逐步受到關注，近年來眾多研究表明精神分裂癥患者存在認知功能障礙，但在治療方面除了提出選用非典型抗精神分藥物外，很少提出其他藥物治療［3］，Callhofer的研究表明服用如氯氮平、利培酮非典型抗精神分藥物的患者仍有認知功能障礙，本研究結果顯示，首發精神分裂癥患者在長時記憶(1～100、100～1、積累)、短時記憶(再認、聯想、理解)、瞬時記憶(背數)及記憶商(MQ)受損較為名顯，與正常對照組有顯著性差異。說明首發精神分裂癥患者的記憶力各方面普遍下降。經12周治療后，研究組除短時記憶中圖片及觸摸檢測結果無顯著改善外，其余各項目均有改善;尤以短時記憶(再認、聯想、理解)、瞬時記憶(背數)及記憶商(MQ)改善顯著，與正常對照組無顯著性差異。顯示研究組治療后再認、聯想、理解、背數及記憶商(MQ)已接近正常。與文獻報道觀點一致［4］。觀察組除短時記憶中圖片、再認檢測無顯著改善外，其余各項目均有改善;尤以短時記憶(理解)及瞬時記憶(背數)改善顯著，與正常對照組無顯著性差異(P＞0.05)。研究組在改善再認、聯想、及MQ方面優于觀察組。提示度洛西汀合并奮乃靜治療對精神分裂癥的認知功能有較好的改善。

從不良反應上看，副反應減少可能為兩藥相互作用對多種受體拮抗有關，如度洛西汀引起失眠、血壓升高，而奮乃靜引起嗜睡、血壓降低，兩者合用可相互抵消。故研究組TESS評分較觀察組降低。

精神分裂癥認知功能與中樞神經系統的5-羥色胺(5-HT)能、去甲腎上腺(NE)能及多巴胺(DA)能神經元有關［5-13］。度洛西汀是強的5-HT與NE再攝取抑制劑，使突觸間隙5-HT與NE的濃度升高，從而使患者反應速度加快，情感活躍，智力增加，認知功能改善。度洛西汀與奮乃靜均通過CYP2 d6酶代謝，可使后者血藥濃度增加，使治療作用增強。而奮乃靜是較強的去甲腎上腺素和多巴胺受體阻滯劑，兩者的作用機理相反，但兩藥聯合能對改善精神分裂癥認知功能起協同作用。所以度洛西汀合并奮乃靜治療對精神分裂癥認知功能的改善是一種安全有效的治療方法。從而為患者盡早回歸社會提供了可能性，如果長期使用也可以避免精神殘疾的發生，減輕了患者家屬及社會的經濟負擔。

［1］ 中華醫學會精神科分會．中國精神障礙分類與診斷標準．第3版．濟南:山東科學技術出版社2001:75-88．

［2］ 張明園.精神科評定量表手冊.長沙:湖南科學技術出版社，1993:197-202．

［3］ 呂鋒，余西金，李秀泉，等.維持治療的精神分裂癥患者認知功能九年隨訪.中華精神科雜志，2001，34(3):179．

［4］ Bilder RM，Goldman RS，Volavka J，et al.Neurocognitive effects of clozapine，olanzapine，risperidone，and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder.Am J Psychiatry，2002，159(6):1018．

［5］ Schmitt JA，Kruizinga MJ，Riedel WJ.Non-serotonergic pharmacological profiles and associated cognitive effects of serotoninreuptake inhibitors.J Psychopharmacol，2001，15:173-179．

［6］ Papps BP，Shajahan PM，Ebmeier KP，et al.The effects of noradrenergic re-uptake inhibition on memory encoding in man.Psychopharmacology(Berl)，2002，159:311-318．

［7］ Harmer CJ，Bhagwagal Z，Cowen PJ，et al.Acute administration of citalopram facilitates memory consolidition in healthy volunteers.Psychopharmacology(Berl)，2002，163:106-110．

［8］ 牛雅娟，吳承京，吉中孚，等.精神分裂癥患者認知功能與精神癥狀相關性研究.臨床精神醫學雜志，2007，17(2):110-112．

［9］ 安寶福，李晏，王長虹.奧氮平對精神分裂癥患者執行功能障礙的影響.臨床精神醫學雜志，2006，16(3):144-145．

［10］ 張立勇，陳云芳.抗精神病藥物對精神分裂癥患者認知功能的影響.臨床精神醫學雜志，2005，15(1):21-22．

［11］ Williams J，McGuffin P，Nothen M，et al.Meta-analysis of association between the 5-HT2Areceptor T102 c polymorphism and schizophrenia.Lancet，1997，349:1221．

［12］ 湯慈美.神經心理學.北京:人民軍醫出版社，2001，4．

［13］ 蔡焯基，翁永振主編．精神分裂癥．第1版．北京:科學出版社，2000:44-49．

Effect of duloxetine treatment of first-episode schizophrenia on cognition function

SUN Qun-xing，LIU Yong，QIAO Liang.Mental Hospital of Zhumaadian，Zhumadian 463000，China

ObjectiveTo observe the cognition function of duloxetine combined with perphenazine in the treatment of schizophrenia.MethodsBeing used the vendom control stady，120 in-patients with chyonic schizophreaia were divided into study gooup(duloxetine and perphenazine)and control group(perphenazine and comfort).Effects and side effects were assessed with PANSS and TESS respectively WMS were evaluated before treatment and after 4，8，12 weeks treatment.ResultsAfter treating 12 turnovers，The Wei surname of the research set memory quantity form of again recognize，association of thought and memory company(MQ)is:(10.4±2.1)，(11.4±1.9)，(103.6 ±13.8)．The matched control distinguishes for:(8.9 ±2.8)，(9.4 ±2.5)，(91.8 ±14.9)，two the sets show the difference of high(P ＜0.05)．The todal scores of PANSS and the scores of negative factor were signficantly decreased with duloxetine and perphenazine.The TESS scores of study group were lower than that of coutrol group after 4，8，12 weeks treatment，and the scores of post-treatment were lower than that of pre-treatment，so there were significant difference between those respectively.ConclusionIt suggests that duloxetine combined with perphenazine，could improve distinctly the cognition function of schizophrenia patients and produce fewer side effects．

Schizophrenia;Cognition function;Duloxetine;Perphenazine

463000 河南省駐馬店市精神病院(孫群星 劉勇);河南省體育運動學校(喬梁)

1.1.2 一般資料 用入院順序分層隨機法，分為度洛西汀+奮乃靜組(研究組)和奮乃靜+安慰劑組(觀察組)，因療程不足脫落15例(研究組9例，觀察組6例)，共完成120例。研究組60例，男31例，女29例，年齡18～45歲，平均(32.3±5.6)歲，病程1～5個月，平均(4.3±1.6)月，平均受教育時間(9±3)年，家庭遺傳史陽性8例(13.3%)。觀察組60例，男30例，女30例，年齡19～44歲，平均(32.7±5.4)歲，病程1-6個月，平均(4.2±1.4)月，平均受教育時間(9±3)年，陽性家族史9例(15.0%)。以上各項經χ2或t檢驗均無顯著性差異(P＞0.05)。

正常對照組58人，其中男29人，女29人;年齡18～46歲，平均年齡(32.4±5.5)歲，平均受教育時間(9±3)年，觀察組與兩個病例組在性別、年齡、受教育時間方面均無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 給藥方法 采用雙盲試驗法。度洛西汀由上海中西制藥有限公司提供，奮乃靜由寧波大紅鷹藥業股份有限公司出品。度洛西汀的劑量為60 mg/d，將度洛西汀和安慰劑(葡萄糖粉)裝入同樣的膠囊中標以代號A或B，分配給研究組(度洛西汀+奮乃靜)和觀察組(奮乃靜+安慰劑)，連續觀察12周，原用奮乃靜劑量不變，研究組，奮乃靜劑量28～56 mg/d，平均(32±15)mg/d。觀察組奮乃靜劑量為32～52 mg/d，平均(31±16)mg/d，無顯著性差異(P＞0.05)。治療期間不合并其他抗精神病藥物及電休克(ECT)，確有嚴重焦慮及失眠者可合并服用苯二氮卓類藥物，有錐體外系副反應者給苯海索。實驗結束后由藥房揭盲。

1.2.2 評定方法 神經心理測查工具為韋氏記憶量表(WMS)。療效評定采用PANSS量表評定［2］，在治療前，治療后4、8、12周末各評定一次，據PANSS減分率按4級標準評定臨床療效。不良反應評定 采用不良反應量表(TESS)評定［2］，于治療后 4、8、12 周末各評定一次，在治療后第 4、8、12周末均進行血常規、血糖、電解質、肝功能和心電圖檢查。臨床評定由1名副主任醫師及一名主管護師共2人完成(一致性試驗kappa值=0.89)。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS11.5統計軟件包進行資料整理，用χ2檢驗及t檢驗進行統計分析。