相似因子法評價氟康唑膠囊體外溶出度

丘文嘉，姚美村

（1.廣州市藥品檢驗所，廣東 廣州 510160；2.中山大學 藥學院，廣東 廣州 510000）

氟康唑屬于雙唑類衍生物，是一種常用的廣譜抗真菌藥物，主要用于治療深部真菌感染、全身性真菌感染、全身性念珠菌病或有發生念珠菌感染傾向的患者。氟康唑膠囊原研廠為輝瑞公司，國內氟康唑膠囊生產廠家很多，2006年已有近60家。由于原研制劑一般為國際制藥公司開發研制，在質量水平及其控制上有嚴格的要求，仿制藥只有質量和原研制劑相同或相似，才能保證其用藥的有效性和安全性。溶出度是評價藥物質量的一個重要內在指標，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗法，它已成為評價固體制劑生物利用度的體外方法，作為制劑質量控制的一種手段，其目的是使不同廠家生產的同一品種能達到一定程度的生物等價，它能有效區分同一種藥物生物利用度的差異。本文選取了一批原研單位的膠囊制劑作為參比制劑A，與兩批國內不同廠家的制劑（B和C）作比較，同時進一步模擬人體內環境，實驗以日本“藥品品質再評價”工程在溶出度研究中擬定的模擬人體消化道內體液的3種基本介質為溶出介質測定溶出度曲線，運用相似因子法進行評價，旨在通過考察國產仿制制劑與原研參比制劑體外溶出度曲線是否相似，從而考察藥品的內在質量，希望能通過此種評價方法找到我國國內固體制劑與進口原研制劑內在品質上的差距，為國內生產企業有效地提高藥品內在質量探索出一條新路。

1 儀器與試劑試藥

藥物溶出度試驗儀（天大天發科技有限公司），紫外可見分光光度計（HITACHI公司），溫度計（江蘇省海門縣瑞祥玻璃廠），酸度計（METTLER TOLEDO公司），氟康唑對照品（中國藥品生物制品檢定所提供，批號：100314－200503，純度100%）。所用試劑均為分析純。

2 溶出度測定

2.1 溶出介質

A 0.1mol／L鹽酸溶液（鹽酸9→1000，為《中國藥典》2010年版溶出度測定介質），B水，C pH6.8磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3.55g，加水適量使溶解后，定容至1000mL，再用水稀釋1倍，即得）。

2.2 溶出度測定

分別取三種溶出介質（規格50mg，500mL；規格100mg，1000mL）為溶出介質，照溶出度測定法（《中國藥典》2010年版二部附錄XC第一法），在轉速50轉的條件下，將樣品隨機取樣6粒，分別在5，15，20，30，45，60min吸取溶液5mL，用0.45μm微孔濾膜濾過，同時補充同體積同溫度溶出介質。取續濾液在261nm波長處測定吸光度A，同時取氟康唑對照品，按對照品比較法，計算出各時間點的累積溶出度（同時取兩粒空白膠囊進行校正試驗）。

2.3 數據處理及分析判斷

美國FDA和日本藥局方推薦的相似因子比較法基本假設是試驗制劑與參比制劑的累積溶出度的平方和最小，f2為：

當用于不同來源制劑間比較時，若兩組曲線相似，f2因子應≥50；當用于同一來源制劑間比較時（批間／批內差異、各種變更等），f2因子應≥65。普通制劑若15min內溶出量均達85%以上，則無需進行曲線比較，認為兩制劑溶出行為相似。

3 結果分析

（1）0.1mol／L鹽酸溶液介質中，三個廠家的溶出曲線度情況：

可知在15min時參比制劑廠家A和國產廠家B的制劑累積溶出度均達85%以上，可認為在該條件下，A與B的溶出曲線度情況相似，廠家C的制劑15min累積溶出度未達85%，且溶出量與廠家A的相差15%以上，則認為在該條件下，A和C的溶出曲線不一致。

（2）在水介質中，三個廠家的溶出曲線度情況：

可知在15min時參比制劑廠家A和國產廠家B的制劑累積溶出度均達85%以上，可認為在該條件下，A與B的溶出曲線度情況相似，廠家C的制劑15min累積溶出度未達85%，且溶出量與廠家A的相差15%以上，則認為在該條件下，A和C的溶出曲線不一致。

（3）pH6.8磷酸鹽緩沖液介質中，三個廠家的溶出曲線度情況：

可知在15min時參比廠家A和國產廠家B，C的制劑累積溶出度均未達85%以上，則需要進一步比較A、B、C的溶出曲線情況，計算相似因子f2，考察A和B，A和C是否相似：代入相似因子公式計算，A和B相似因子f2為45，A和C相似因子f2為47，則在此條件下A廠家的溶出情況與B和C的均不一致。

4 討論

（1）在0.1mol／L鹽酸溶液和純水兩種介質中，原研廠家A與仿制廠家B的溶出行為均一致，與仿制廠家C的溶出行為不一致，表明仿制廠家B的溶出行為還是與原研廠較為接近的。但在pH6.8磷酸鹽緩沖液介質中，原研廠家A與仿制廠家B和仿制廠家C的溶出行為均不一致，可能與氟康唑膠囊在這種介質中的溶解性不如在其他兩種介質中有關，也表明pH6.8磷酸鹽緩沖液介質對該品種溶出行為的區分更有分辨力。

（2）溶出度是衡量口服固體制劑質量的重要研究和檢驗項目，其檢測方法和數據的準確性至關重要。一般而言，空膠囊吸收度在0～0.005范圍內可以認為無干擾，而本實驗中氟康唑膠囊在261nm處有較大的吸收，對溶出度測定具有一定的干擾，為了分析各廠家空膠囊在261nm附近的吸收情況，在檢測條件下讓空膠囊溶解，按檢測程序過濾，并在200～400nm處作掃描圖譜，發現該溶液在261nm處有小的吸收。固本實驗在驗證各廠家溶出情況時，隨行做了空白膠囊試驗，并扣除空白膠囊吸光度，以求實驗結果的準確性。

（3）對于認為相似的曲線，f2應接近100。一般情況下，f2值高于50（50～100），則兩條曲線可確認為相同性或等價性，當兩藥物15min時溶出度均達85%以上時，一般認為該條件下藥物在人體中不存在生物利用度問題，兩藥物的溶出情況相似。

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