胰島素聯合格列美脲治療初診2型糖尿病的有效性和安全性

虞 欣 王 超 郭曉青 曹樹輝 (北京豐臺醫院干部病房，北京 100070)

從正常血糖到確診糖尿病(DM)需要幾年甚至更長時間，此期間機體存在胰島素抵抗(IR)、胰島細胞功能進行性受損、胰島素分泌不足等已有一段時間，尤其對于同時合并代謝綜合征患者，胰島細胞更是飽受“糖毒性”和“脂毒性”損害，面臨細胞數目較少及功能衰退。所以對于初診時血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)明顯增高者目前主張立即給予聯合治療或注射胰島素治療〔1〕，使血糖盡早達標。但在臨床工作中仍有相當一部分患者在胰島素強化治療后血糖仍控制不佳，且存在胰島素用量大，低血糖發生率高及體重增加等情況。本研究對初診血糖明顯增高者分別采用單純胰島素和胰島素聯合格列美脲的兩種短期強化治療，對比分析血糖達標、胰島素用量及低血糖發生率，探討胰島素聯合格列美脲治療初診2型DM患者的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010年6月至2011年6月我院干部病房及內分泌科住院符合WHO1999年2型DM診斷標準，病程在1年以內，初診時空腹血糖(FPG)＞10 mmol/L，HbA1c＞9%患者89例，排除心功能不全、嚴重肝腎功能損害、服用類固醇激素等藥物明顯影響血糖及入組前應用降糖、降脂、胰島素治療者。其中男50例，女39例，平均年齡(54.21±3.4)歲，入院時制訂治療方案，出院后隨訪復查調整藥物劑量及記錄低血糖等不良反應。將患者隨機分為單用胰島素組47例，男27例，女20例，年齡(53.21±2.3)歲，體重指數(BMI)(27.2±3.1)kg/m2;胰島素聯合格列美脲組42例，男23例，女19例，年齡(52.8±1.9)歲，體重指數(BMI)(26.4±2.5)kg/m2，兩組年齡、性別、體重指數(BMI)、病程、FPG、餐后2 h 血糖(2 h PG)、HbA1c、空腹胰島素水平、血脂及合并高血壓、冠心病等方面無顯著差異(P＞0.05)。

1.2 研究內容和方法 兩組治療期間均指導飲食控制和鍛煉。胰島素組采用胰島素強化治療，予生物合成人胰島素注射液(諾和靈R，丹麥諾和諾德公司)三餐前注射，諾和靈N睡前皮下注射，胰島素聯合格列美脲組在強化胰島素治療基礎上加用格列美脲(亞莫力2 mg/片，賽諾菲安萬特)1～2 mg開始服用，兩組依據血糖調整胰島素及格列美脲用量，后者最高劑量為每日4 mg，早上空腹服用。分別治療12 w，治療前后檢測兩組體重、FPG、2 h PG、HbA1c、空腹胰島素水平、血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。計算BMI、胰島素日劑量、穩態模型評估的IR指數(HOMA-IR)=(FPG×空腹胰島素/22.5)、記錄低血糖發生次數及嚴重低血糖事件(低血糖不能自行進食緩解且血糖低于2.8 mmol/L)。治療4和12 w時對比兩組體重、血糖達標率、胰島素用量。血糖控制目標值空腹4.5～6.5 mmol/L，2 h PG 4.5～7.8 mmol/L，HbA1c小于7.0%。

1.3 實驗室檢測 HbA1c采用PRIMUSR Corporation全自動檢測系統，高壓液相色譜法檢測;生化采用Hitachi7600全自動生化分析儀，TG、TC、血糖檢測試劑均為北京利德曼生化股份有限公司生產，TG采用GPO-PAP終點法，TC采用終點法，血糖采用葡萄糖氧化酶法;胰島素水平采用BECKMAN COULTER公司ACCESSR化學發光法檢測。

1.4 統計學處理 采用SAS8.2統計軟件，正態分布的計量資料組間采用成組t檢驗，組內采用配對t檢驗，非正態資料采用Wilcoxon秩和檢驗;計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組治療后生化指標比較 兩組治療12 w HbA1c均較治療前明顯下降(P＜0.01)，但兩組間HbA1c降低差異不顯著(P＞0.05)。兩組治療前TC無顯著差異，聯合治療組治療前后TG差異顯著(P＜0.05)。組內比較HOMA-IR，聯合治療組較治療前降低(P＜0.05)，胰島素組無明顯改變，提示格列美脲可能有改善脂代謝和IR的作用。見表1。

2.2 兩組治療4、12 w時日胰島素用量、體重、血糖達標率、輕度低血糖發生率比較 胰島素聯合格列美脲組血糖達標率高于胰島素組 (P＜0.05)，說明聯合治療組可在較短時間使血糖達標，從而減少了高血糖持續時間。日胰島素用量胰島素聯合格列美脲組12 w比4 w降低了20%～30%，12 w明顯低于胰島素組 (P＜0.01)，說明胰島素聯合格列美脲在較低胰島素劑量下可良好控制血糖，且體重變化不明顯，減少了大劑量胰島素造成體重增加的不良反應。兩組治療期間輕度低血糖發生率有統計學差異 (P＜0.05)，見表2。胰島素聯合格列美脲組無嚴重低血糖事件，胰島素組有3例發生嚴重低血糖事件。

表1 兩組治療后生化指標比較(s)

表1 兩組治療后生化指標比較(s)

與治療前比較：1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

治療后胰島素組 47 12.1±1.96.4±0.52)18.9±2.97.8±1.12)9.0±1.8 6.7±0.52)12.3±3.5 12.8±2.4 3.1±1.5 2.4±0.7 6.1±1.3 5.組別 n FPG(mmol/L)治療前 治療后2 h PG(mmol/L)治療前 治療后HbA1c(%)治療前 治療后FINS(μIU/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后TC(mmol/L)治療前 治療后HOMA-IR治療前6±0.9 3.2±1.3 3.4±1.2胰島素聯合格列美脲組 42 11.8±1.15.6±0.72)19.3±3.17.1±0.82)9.1±1.1 6.5±0.62)13.6±3.99.5±2.62)3.4±1.6 1.7±0.51)5.8±1.7 5.4±1.3 3.3±1.6 1.9±0.51)

表2 兩組治療4、12 w時日胰島素用量、體重變化、血糖達標率、輕度低血糖發生率比較(s)

表2 兩組治療4、12 w時日胰島素用量、體重變化、血糖達標率、輕度低血糖發生率比較(s)

與胰島素組比較：1)P ＜0.05，2)P ＜0.01

組別 n 胰島素用量(U/d)體重(kg)血糖達標率〔n(%)〕 低血糖發生率〔n(%)〕4 w 12 w胰島素組 47 44.3±2.6 51.5±2.8 81.3±10.4 82.14±9.8 35(74.47)41(87.23)8(17.02)13(27.66)4 w 12 w 4 w 12 w 4 w 12 w胰島素聯合格列美脲組 42 37.2±1.3 25.4±2.62) 79.34±5.7 76.02±3.8 39(92.86)1) 42(100)1) 3(7.14)1) 4(9.52)1)

3 討論

胰島細胞長期在高糖、高脂環境中受到“糖毒性”和“脂毒性”損害，會加速胰島細胞凋亡，臨床中對于初診時血糖明顯增高的患者宜盡早使血糖達標，以縮短胰島細胞受損時間，保護胰島功能。Defronzo〔2〕指出，DM患者胰島衰竭的發生遠遠早于以往人們的估計，新診斷2型DM患者中胰島功能已經下降90%，β細胞數量下降了50%，而且在以后的病程中仍然逐年衰退。研究證實，早期使用胰島素治療不僅可以改善血糖控制，而且可以保護β細胞功能〔3〕。對于初診時HbA1c大于9%者應立即聯合治療或胰島素治療的觀點，得到臨床共識。目前研究胰島素和藥物聯合應用方案較多，但對于初診時血糖明顯增高即聯合用藥的臨床研究較少，胰島素聯合格列美脲組在血糖達標時間上明顯短于單純胰島素組，且胰島素用量低，減少低血糖發生及體重增加的副作用，同時有效避免患者長期暴露在超生理劑量的外源胰島素水平下，動脈粥樣硬化等的發生風險增加〔4〕。2型DM患者多存在IR，日胰島素劑量往往偏大，因此，聯合應用具有改善IR作用的降糖藥能更加安全、有效控制患者血糖。本研究結果提示格列美脲作為新一代胰島素促分泌劑在促進胰島素分泌作用的同時具有增加胰島素敏感性，改善IR的作用。格列美脲具有促進內源胰島素分泌的作用。研究證實，其可同時促進第一時相及第二時相胰島素分泌，不僅明顯降低FPG，而且使餐后血糖迅速降低，因而機體糖代謝更接近生理模式，血糖控制更加平穩，從而有利于節約胰島素〔5〕。Tsunekawa等〔6〕應用高胰島素正糖鉗夾試驗，分析格列美脲治療12 w對老年2型DM患者胰島素敏感性的影響，結果發現，格列美脲可改善患者穩態模型評估-IR指數，使機體葡萄糖利用率明顯增加;該研究還發現格列美脲改善IR的作用與其降低腫瘤壞死因子-α及增加脂聯素水平有關。Volk等〔7〕研究結果證實在不同胰島素水平下，格列美脲均具有增加患者葡萄糖清除率、改善IR的作用。

總之，對于初診時血糖明顯增高且合并肥胖、高脂等情況的2型DM患者早期應用胰島素聯合格列美脲可盡早使血糖達標，減少日胰島素用量，改善IR，降低體重增加及低血糖等不良反應，是安全有效的治療方法。

1 Del Prato S，Felton AM，Munro N，et al.Global partnership for effective diabetes management.Improving glucose management：ten steps to get more patients with type 2 diabetes to glycaemic goal〔J〕.Int J Clin Pract，2005;59：1345-55.

2 Defronzo RA.Banting lecture from the triumvirate to the ominous octet：a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes，2009;58：773-95.

3 Alvarsson M，Sundkvist G，Lager I，et al.Effects of insulin vs.glibenclamide in recently diagnosed patients with type 2 diabetes：a 4-year follow-up〔J〕.Diabetes Obes Metab，2008;10：421-9.

4 Muls MJ，Bots ML，Bilo HJ，et al.High cumulative insulin exposure：a risk factor of atherosclerosis in type 1 diabetes〔J〕.Atherosclerosis，2005;181：185-92.

5 Korytkowski M，Thomas A，Reid L，et al.Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care，2002;25：1607-11.

6 Tsunekawa T，Hayashi T，Suzuki Y，et al.Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects〔J〕.Diabetes Care，2003;26：285-9.

7 Volk A，Maerker E，Rett K，et al.Glimepiride：effects on peripheral insulin sensitivity〔J〕.Diabetologia，2000;43(Suppl 1)：A39.