非癡呆型血管性認知功能障礙患者血清瘦素水平與執行功能的關系

趙建華 田小軍 劉艷霞 袁 彬 翟鍇華 王超偉 張黎軍 李 青 吉四輩

(新鄉醫學院第一附屬醫院神經內科，河南 衛輝 453100)

由于非癡呆型血管性認知功能障礙(VCIND)具有良好的可逆性。因此，目前眾多研究多集中在對VCIND的早期篩查和預防，選擇簡單可靠的神經心理學評定方法和有效地生物學指標，可以對血管性認知功能障礙(VCI)進行早期發現和早期預防，具有實際的臨床意義。執行功能(EF)是指人類個體在實現某一特定目標時，以靈活、優化的方式控制多種認知加工過程協同操作的認知神經機制〔1〕。執行功能障礙先于日常活動能力衰退，目前被認為是反映認知功能損害的一個早期敏感指標。近年研究發現，瘦素可作用于海馬CA1區改變神經元或突觸的結構、功能及其可塑性，影響神經元存活或增殖，并進一步提高學習、記憶及其他認知功能〔2〕。本研究觀察了VCIND患者的血漿瘦素水平及其與執行功能的相關關系，以期探討瘦素在血管性認知功能障礙發病早期作用及對執行功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 V-CIND(CDR=0.5分)組45例患者，均為2008年5月至2011年12月住院患者，男22例，女23例，年齡60～90〔平均(66.00±6.64)〕歲。VCIND具體標準如下：①有腦血管病危險因素或腦血管病的存在;②認知功能損害呈波動性進展;③記憶力保留或較少損害;④腦血管病和認知功能損害之間有因果關系，并除外其他疾病;⑤尚達不到癡呆的診斷標準;并除外其他疾病。排除標準：阿爾茨海默病患者;有其他智能障礙、抑郁、精神疾病或失語等影響神經心理學評估者。對照組(CDR=0分)46例為同期收治患者，男23例，女21例，年齡61～88〔平均(65.20±5.99)〕歲。具有腦血管病危險因素(高血壓、糖尿病、高血脂等)或明顯(腦梗死和腦出血等)或不明顯(白質疏松和慢性腦缺血等)腦血管病的非認知功能障礙患者。兩組患者Hanchinski缺血指數≥7分。所有受試者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 所有患者晚上20點后禁食。次日空腹留取靜脈血待測。瘦素檢測采用由北京普爾偉業生物科技有限公司提供的放射免疫測定盒，靈敏度 ＜0.4 ng/ml，批內CV＜10%，批間CV＜15%。采用穩態模型HOMA-IR評估胰島素抵抗(IR)程度，HOMA-IR=空腹血漿胰島素(FIns)×空腹血糖(FBG)/22.5。以血清瘦素5 ng/ml作為分組標準，≥5 ng/ml組(41例)和＜5 ng/ml組(44例)。

1.3 神經心理學測驗 選用威斯康星卡片分類測驗(WCST)測驗：包括4張刺激卡和128張應答卡，分別依據顏色、形狀、數量進行分類。程序共記錄16個相關指標，本研究采用錯誤應答數、持續性錯誤數、完成分類數三個指標。所有受試同時接受中文簡明精神狀態檢查量表(MMSE)評估。測驗采用統一調查表和標準化調查用語，所有測試項目均在安靜無干擾的環境下同日完成。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計量數據以s表示，顯著性檢驗采用獨立樣本t檢驗，相關性檢驗采用Pearson相關分析。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別結構一致，年齡、受教育程度、HIS評分差異無統計學意義(P＞0.05)。VCIND組MMSE評分較對照組明顯降低(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較(s)

組別 n 男/女(n)年齡(歲)受教育年(年)BMI(kg/m2)VCIND組45 22/23 66.00±6.64 6.00±2.90 26.84±7.87對照組46 23/21 65.20±5.99 6.22±3.37 27.56±8.29

2.2 兩組受試瘦素水平及威斯康星卡片分類測驗成績比較VCIND組瘦素水平明顯降低(P＜0.01)，而且MoCA總分下降(P＜0.01)，在WCST中持續錯誤次數增多(P＜0.01)，分類數減少(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組瘦素水平及威斯康星卡片分類測驗結果(s)

9±11.69 5.00±1.84對照組 7.38±2.12 26.91±2.53 49.85±16.04 19.98±10.16 5.96±2.10 t值 －3.50 －6.46 1.59 3.09 －1.99 P值錯誤應答數持續性錯誤數完成分類數VCIND 5.89±1.95 22.42±3.94 54.60±12.31 27.0組別 瘦素(ng/ml)MoCA WCST＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05

2.3 各參數相關性檢驗 瘦素水平、BMI、受教育年限與執行功能相關分析顯示，瘦素水平與MoCA成績呈正相關(P＜0.01)，與WCST錯誤反應數(P＜0.05)，持續錯誤反應次數(P＜0.01)呈負相關，與分類數呈正相關(P＜0.01)。見表3。

表3 各參數相關性分析(γ值)

3 討論

目前已經證實，瘦素作用于下丘腦弓狀核調節攝食和體重，對肥胖小鼠有明顯消脂減肥作用，還具有調節胰島素分泌、調節生殖作用〔3〕。瘦素受體在腦內廣泛表達，除分布在下丘腦外，還分布在與學習記憶相關的腦區，如海馬、小腦和大腦皮質等，在海馬，瘦素是一種潛在的認知功能增強劑，伴有瘦素受體缺乏的遺傳性肥胖的嚙齒動物則顯示海馬的突觸可塑性破壞，而直接將瘦素注入海馬可以影響海馬的長時增強(LTP)，從而增強老鼠的記憶能力〔4〕。瘦素促進海馬CA1區神經元突觸前遞質釋放并提高突觸后受體敏感性，從而有利于CA1區神經元長時程增強(LTP)和鈣調蛋白激酶Ⅱ磷酸化，從而改善空間學習和記憶〔5〕。近來研究發現〔6〕，瘦素可逆轉海馬 CA1區高頻刺激誘導的LTP，使被增強的突觸傳遞恢復至正常水平，從而間接影響突觸可塑性。瘦素作用于這些腦區可改變神經元或突觸的結構、功能及其可塑性，影響神經元存活或增殖，并進一步提高學習、記憶及其他認知功能。

在本研究中，VCIND患者在WCST中持續錯誤數明顯增多，分類次數減少，受試在完成作業時表現出較強的病理惰性及黏著性，不能很好地去應用反饋信息進行認知轉移，及時調整自己的任務決策，同時對錯誤策略的修正也存在困難，說明其轉換能力和認知靈活性下降，存在一定的學習與記憶障礙，這一點與MoCA測驗的成績一致。而且VCIND患者瘦素水平低于對照組，在各種危險因素基本相當的情況下，VCIND患者出現執行功能減退，可能與瘦素水平過低有關，這一點在瘦素與執行功能的相關性分析中得到了進一步的驗證。瘦素水平與MoCA總分呈負相關，與WCST錯誤數、持續錯誤數呈正相關，與WCST分類個數呈正相關。

Beccano-Kelly等〔7〕認為老年人體內較高的瘦素水平可防止其認知功能減退。瘦素可協助谷氨酸受體轉運，阻止神經元αβ蛋白及磷酸化tau蛋白毒性作用，因此使用瘦素替代治療有望成為癡呆治療的新途徑。

國內有針對糖尿病患者認知功能研究顯示，瘦素與MMSE成績呈負相關〔8〕，與本研究結果不符。應用不同劑量瘦素注射不同月齡大鼠海馬后進行水迷宮測試發現，瘦素調節NMDAR依賴的LTP和學習記憶過程是劑量依賴的〔9〕，其劑量-效應關系曲線可能呈倒置U型，說明瘦素在一定濃度范圍內(生理濃度)可增強學習記憶能力，若超出或低于這個濃度范圍，瘦素可能不影響(低濃度)或抑制(高濃度)學習記憶過程，提示體內瘦素濃度維持在一定水平對學習記憶有易化作用。由于瘦素受多種因素的影響，血脂、胰島素分泌、高血壓、體重指數等都可以影響血清瘦素水平，目前對瘦素在體內維持何種濃度才能對執行功能產生正性影響，有待進一步的研究證實。

1 Funahashi S.Neuronal mechanisms of executive control by the frontal cortex〔J〕.Neurosci Res，2001;39：147-65.

2 Morrison CD.Leptin signaling in brain：a link between nutrition and cognition〔J〕.Biochim Biophys Acta，2009;1792：401-8.

3 Hamann A，Matthaei S.Regulation of energy balance by leptin〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes，1996;104(4)：293-300.

4 Oomura Y，Hori N，Shiraishi T，et al.Leptin facilitates learning and memory performance and enhances hippocampal CA1 long-term potentiation and CaMK II phosphorylation in rats〔J〕.Peptides，2006;27：2738-49.

5 Oomura Y，Aou S，Fukunaga K，et al.Prandial increases of leptin and orexin in the brain modulate spatial learning and memory〔J〕.Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova，2009;95(12)：1373-85.

6 Moult PR，Milojkovic B，Harvey J.Leptin reverses long-term potentiation at hippocampal CA1 synapses〔J〕.J Neurochem，2009;108：685-96.

7 Beccano-Kelly D，Harvey J.Leptin：a novel therapeutic target in Alzheimer's disease〔J〕?Int J Alzheimers Dis，2012;2012：594137.

8 盧正紅，唐 偉，方小正.2型糖尿病瘦素水平與認知功能的關系〔J〕. 江蘇醫藥，2010;36(20)：2397-400.

9 Farr SA，Banks WA，Morley JE.Effects of leptin on memory processing〔J〕.Peptides，2006;27：1420-5.