灰兜巴提取物膠囊劑成型工藝研究

謝慶君 符美燕 謝清春 陳燕忠

灰兜巴提取物膠囊劑成型工藝研究

謝慶君 符美燕 謝清春 陳燕忠

目的研究灰兜巴膠囊制劑的成型工藝。方法以休止角和吸濕性為考察指標，優選灰兜巴提取物凍干品的膠囊成型工藝，根據民間劑量及灰兜巴提取物凍干品制成的顆粒堆密度確定膠囊號及膠囊裝量。結果采用干法制粒，選用0號膠囊，每粒裝0.20 g。結論該制劑符合膠囊劑要求，為大生產提供可靠依據。

灰兜巴;膠囊劑;成型工藝

灰兜巴(又名閉口袋、灰蔸巴)是在海拔1200多米以上的老茶樹林里的一種洞穴紅蜘蛛所分泌的絲為原料而筑成的巢穴。主治糖尿病，強效降糖。灰兜巴被譽為峨眉山治療糖尿病的優良偏方。其有“仙山靈藥”、“糖尿病克星”和“天然純綠色的大自然珍寶”的美譽［1-3］。

灰兜巴為民間偏方，以湯劑形式使用，煎煮麻煩，口服體積大，使用、攜帶不便，不適應現代用藥的需要。根據本方的功能主治，其用藥的對象為糖尿病患者，從便于攜帶和長期服用角度考慮，宜制成固體制劑。因此選擇將灰兜巴粗提取物制成膠囊劑。

1 儀器與材料

BS224S電子分析天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司)，JJ2000型電子天平(常熟市雙杰測試儀器廠)，78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)，ZP19旋轉式壓片機(上海天馬制藥機械廠)。灰兜巴提取物凍干品(廣東藥學院藥物研究所自制)，無水乙醇(分析純，廣州化學試劑廠)，其他化學試劑為分析純。

2 方法和結果

2.1 灰兜巴提取物凍干品粉體學性狀 灰兜巴粗提取物凍干品呈棉絮狀，密度小，流動性差，不宜直接用于灌裝膠囊。將灰兜巴粗提取物凍干品絮狀物過30目篩得到的粉末休止角平均值為55.0°，大于40°，流動性不好，不能滿足膠囊劑生產的需求，所以在進行膠囊劑成型工藝研究時考慮將粉末制粒或者加入輔料后再制粒以增加藥物顆粒的流動性。

2.2 制粒方法的選擇 制粒方法有濕法制粒和干法制粒。

2.2.1 濕法制粒 根據灰兜巴提取物凍干品的溶解性能，濕法制粒時選擇乙醇作為潤濕劑。將灰兜巴提取物凍干品絮狀物過30目篩所得的藥物粉末，分別以70%、80%、90%、95%、100%的乙醇作為潤濕劑，考察其制粒難易程度、顆粒狀況，結果見表1，以90%乙醇濃度為潤濕劑所制顆粒較好，流動性也較好。

表1 不同濃度的乙醇的制粒情況

2.2.2 干法制粒 將灰兜巴提取物凍干品絮狀物過30目篩后于60℃烘2 h，置于含硅膠的干燥器中儲存備用。設計5個處方，處方1不加任何輔料，處方2加入10%磷酸氫鈣、處方3加入20%磷酸氫鈣、處方4加入10%磷酸氫鈣和0.5%硬脂酸鎂、處方5加入10%磷酸氫鈣和1.0%硬脂酸鎂，混勻過篩，采用壓片制備方法制成胚片，然后破碎，過篩，即得不同處方的顆粒狀藥粉。結果均制粒容易，細粉少，休止角分別為 31.8°、32.0°、32.8°、33.2°和 32.8°，流動性均較好。

比較濕法制粒和干法制粒的顆粒情況，由于濕法制粒法還需要考察乙醇的用量和顆粒的干燥溫度，而且考慮到本課題灰兜巴粗提取物的提取方法采用了水提醇沉法，最終乙醇調至的濃度為80%，若采用90%乙醇制粒，最終可能會影響有效成分的性質和含量的均勻度。干法制粒的簡單，設計的5個處方顆粒流動性均較好，故將干法制粒法作為灰兜巴提取物凍干品的制粒方法。

2.3 干法制粒各處方吸濕性 將2.2.2項下設計的干法制粒5個處方分別置于25℃下硫酸銨飽和溶液中(相對濕度80%)，考察處方的吸濕性，結果不論加輔料還是不加輔料，其吸濕量均于24 h后達到平衡，最大吸濕量分別為12.96%、11.57%、10.33%、11.79%和11.73%，各處方吸濕量并無較大差異，考慮到加入輔料對質量檢查時多糖含量測定有干擾及不加輔料制得的顆粒流動性同樣較好，因此本品不加輔料直接將灰兜巴提取物凍干品通過干法制粒，而從生產環境和包裝材料上解決吸濕問題。

2.4 顆粒臨界相對濕度測度 將制備好的顆粒置于25℃一系不同相對濕度的飽和蒸汽中，定時稱重直至吸濕平衡。結果見圖1，隨相對濕度增大，顆粒狀藥粉的吸濕率升高，由作圖法得到的臨界相對濕度為75%，因此，在實際生產條件下，生產環境的相對濕度必須控制在75%以下。

圖1 灰兜巴粗提取物凍干品顆粒狀藥粉的吸濕平衡曲線

2.5 膠囊規格選擇 灰兜巴民間使用量為1天1個處方量50 g，而提取物平均凍干品率為1.20%，1處方量可得凍干品0.60 g，分為一天3次每次1粒，則每粒膠囊需裝0.20 g。根據量筒法測定的灰兜巴粗取物凍干品通過干法制粒得到顆粒平均堆密度為0.3494 g/ml計算，需要膠囊的裝填體積達到0.57 ml，這與0號膠囊體積相當接近，因此選用0號膠囊裝填本品。

2.6 灰兜巴提取物膠囊劑的質量檢查 按確定好的成型工藝條件制備三批灰兜巴膠囊，并按照2010年《中國藥典》一部附錄IL膠囊劑規定的檢查項目和方法對3批樣品以水分含量、裝量差異、崩解時限為考察指標，進行質量檢查綜合分析評價，結果見表2，均符合藥典膠囊劑的質量要求。

表2 3批樣品的制備及質量檢查結果

3 討論與結論

3.1 輔料的選擇 在成型工藝研究前期工作中，研究了稀釋劑和潤滑劑對藥物含量測定的影響及其程度。考察的稀釋劑中，若灰兜巴粗提取物凍干品粉末中加入20%的輔料，則其對樣品含量測定的影響程度由大到小順序排列為：蔗糖＞乳糖＞碳酸鈣＞藥用淀粉＞微晶纖維素＞甘露醇＞微粉硅膠＞磷酸氫鈣。磷酸氫鈣輔料影響較小，可考慮將其作為灰兜巴粗提取物凍干品片劑或膠囊劑的稀釋劑。

3.2 劑型的選擇 本部分預試驗了將不加輔料和加不同輔料的灰兜巴粗提取物凍干品粉末狀藥粉壓制成片劑，不加輔料直接粉末壓片出現裂片，且易掉粉;加輔料的粉末狀藥粉壓片雖然片劑沒裂片，而且不易掉粉，但是進行崩解試驗時崩解時限遠遠超過1 h，不加輔料的裂片崩解時限也不符合藥典的規定。因此選擇硬膠囊劑作為本品的劑型。

3.3 成品的制備 考慮到顆粒制粒情況、操作時間和質量控制等問題，不采用濕法制粒法，而采用干法制粒壓片法作為灰兜巴粗提取物凍干品的制粒制備方法。結果表明，不加任何輔料直接通過干法壓片制粒，得到的顆粒狀藥粉的平均休止角為31.8°，小于40°，流動性較好，可用于工業化生產。在進行制粒、裝膠囊及包裝時，應控制相對濕度在藥物顆粒臨界相對濕度75%以下，以避免顆粒吸濕太多而影響膠囊質量。

［1］伍艷，田淑琴，朱俊安.藏藥灰兜巴化學成分的系統預實驗.西南民族大學學報：自然科學版，2009(5)：1017.

［2］趙勁航，田淑琴.中藥復方灰兜巴對糖尿病治療作用研究.西南民族大學學報：自然科學版，2008，34(6)：1186.

［3］劉艷，逯家輝，鄭丹，等.灰蔸芭多糖的超聲波提取條件優化及其降血糖作用.吉林大學學報：工學版，2009(S1)：360.

2010年廣東省社會發展領域科技計劃項目(項目編號：粵科函社字20101096號-30)

510263 廣州市婦女兒童醫療中心(謝慶君);廣州白云山制藥股份有限公司/白云山何濟公制藥廠(符美燕);廣東藥學院藥物研究所(謝清春 陳燕忠)

謝清春 Email：xieqchun@163.com