內源性雌激素水平和女性絕經后發生乳腺癌的關系

2012-12-07 09:03:00李丹丹張喜平

醫學研究雜志 2012年3期

李丹丹張喜平劉堅

乳腺癌在世界范圍內是女性最常見的惡性腫瘤之一，我國女性乳腺癌的發病率呈現逐漸上升的趨勢。近年來，雌激素水平和乳腺癌的關系逐漸受到重視。目前學界已達成共識，女性絕經后使用外源性激素補充療法會明顯增加乳腺癌的發病率。生理情況下絕經后女性體內雌激素水平會隨著卵巢功能的喪失而急劇下降，盡管如此，研究者依然觀察到了絕經后女性乳腺癌發病率會隨著內源性血清雌激素水平的增高而上升，并且提出將絕經后內源性血清雌激素水平作為女性乳腺癌的預測因素之一。

一、絕經后內源性激素水平和乳腺癌關系的臨床研究

2002年的女性健康啟動研究(WHI)［1］引起了學界對外源性雌激素水平和乳腺癌關系的關注，在WHI及一系列相關研究的基礎上，參加2010年美國內分泌學會的專家達成共識［2］，認為外源性雌激素療法會增加乳腺癌風險。在外源性雌激素和乳腺癌關系被明確的同時，內源性雌激素水平的增高是否會增加乳腺癌的風險這一問題亦逐漸引起重視。美國內源性激素與乳腺癌協作組(EHBCCG)在2002年對既往大規模前瞻性隨機對照研究的數據進行薈萃分析［3］，得出高水平內源性激素(包括雌激素以及雄激素)可導致乳腺癌發病率上升的結論。在這些研究中有3項研究尤其引人注意，因為在2002年后，這3項研究的二次報道面諸于世，并且從不同角度討論激素與乳腺癌的關系(表1)。經過更長期的隨訪后，這3項研究中的乳腺癌患者較前次報道有所上升，進而增加了結論的可信性。并且，研究者們在長期隨訪的基礎上對數據進行了亞層分析，本文主要考察這3項研究的隨訪結果，并試圖在其基礎上得出更明晰的結論。

一般認為乳腺癌的傳統危險因素為體重指數、初潮年齡、乳腺癌家族史、初次分娩年齡、經產次數、絕經年齡等，在本文討論的3項研究中，已將這些危險因素作為控制因素納入統計分析模型，以排除這些傳統危險因素對結果的干擾。在研究開始，采集研究對象的血清樣本，然后經過一定的處理在低溫下保存，隨訪結束后取出對其檢測雌激素的數值，以比較血清激素水平和后續患乳腺癌的危險關系。另外，內源性雌激素水平為連續性變量，為更好的研究激素水平高低和乳腺癌的關系，研究者們將雌激素水平分為3～4個區間，然后比較不同區間值之間的乳腺癌患病的相對危險比(RR值)。

表1 薈萃分析中進行二次報道的3項研究

1．美國護士健康研究(the nurses'health study):該研究開始于1976年，121700位年齡為30～50歲的美國注冊女護士接受了問卷調查。在1989～1990年有32826人捐獻了血清樣本，其中11169人為絕經后且未接受過激素替代治療。經過長達數年的隨訪后，截至1994年，共有156人確診為乳腺癌，選取各項基線資料與乳腺癌患者接近的未患乳腺癌護士進行1∶2配對研究。Hankinson等［4］1998年對隨訪數據進行了第1次報道，發現高水平區間總雌二醇、游離雌二醇、生物活性雌二醇(白蛋白結合雌二醇)、雌酮、雌酮硫酸鹽與低水平區間的RR值分別為1．91、1．48、1．27、1．96 和 2．25。而截至 2004 年，確診乳腺癌的患者增加至322人，Missmer等［5］對這些數據進行了第2次報道，發現和低水平相比，高水平總雌二醇、游離雌二醇、性激素結合球蛋白雌二醇(SHBG)、雌酮、雌酮硫酸鹽的 RR 值分別為 2．1、1.9、0．8、1．7 和2.4。

2．紐約大學女性健康研究(New York university women's health study):該研究開始于1985～1991年，14291位年齡為33～65歲的健康女性進入隊列，其中有7063人為絕經后且未服用激素。經過5．5年的隨訪，共確診130名乳腺癌患者，進行1∶2配對后，Toniolo等［7］進行了第一次報道，發現高水平總雌二醇、游離雌二醇、生物活性雌二醇、SHBG、雌酮與低水平的 RR 值分別為 1．8、2．9、2．2、0．32 和 2．5。而截至1998年，乳腺癌患者增加至306人，Zeleniuch等［8］的第二次報道發現和低水平相比，高水平總雌二醇、SHBG、雌酮的 RR 值分別為2．06、0．58 和2．67。

3．美國骨質疏松性骨折研究(study of osteoporotic fractures):該研究的研究對象更為年老，其平均年齡超過70歲，開始于1986～1988年，共有9704人參與。經過3．2年的隨訪共確診121位乳腺癌患者，仍舊進行1∶2配對。Cauley等［9］的第一次報道發現高水平總雌二醇、游離雌二醇、生物活性雌二醇、雌酮、雌酮硫酸鹽和低水平的 RR 值分別為 2．9、3．1、3．6、1．8和1．8。將隨訪時間延長至10．5年后，乳腺癌患者增加至272人，Cummings等［10］的第二次報道發現高水平和低水平總雌二醇的RR值為1．8。

二、內源性雌激素水平和乳腺癌關系的幾點疑惑

1．高水平雌激素是乳腺癌的原因:回顧性研究曾發現內源性高水平雌激素和乳腺癌的高發病率相關，但是無法明確二者的因果關系，因為這種結果可以解釋為高水平雌激素具有致癌性，也可以解釋為乳腺癌具有分泌雌激素的功能。前瞻性研究則明確了二者的因果關系，本文考察的3項研究在不同程度上證實高水平雌激素可以導致乳腺癌發病率的升高。對這些研究的另一個疑問是，在采血時的高水平激素是否可能由癌前狀態導致?即研究開始時的癌前狀態是否可能導致內源性雌激素升高，而這些癌前狀態暫時無法用現有手段檢測出。

在美國護士健康研究中，Missmer等［5］對1994年以前和1994～1998年期間確診乳腺癌的患者進行亞組分析，發現在1994～1998年患乳腺癌的群體中，高水平雌激素和乳腺癌發病的相關性更加明顯，提示高水平雌激素人群的乳腺癌患病率隨著時間的延長而增加。紐約大學女性健康研究的研究者對乳腺癌患者進行亞組分析，將采血和確診乳腺癌的間隔時間限定在2年以上及5年以上［7，8］，均得出了統一的結論，避免了癌前狀態的影響。而在該研究中對部分人群進行第2 次采血后，Toniolo等［7］和 Zeleniuch 等［8］發現兩次采血測定的各項激素水平具有較好相關性，且其數值在患病組和對照組均未見明顯上升，提示絕經后女性體內內源性雌激素水平不會隨著年齡和乳腺癌的發生與否而改變。因此說明，乳腺癌的發生并不會導致雌激素水平顯著上升。Missmer、Toniolo和Zeleniuch等［6～10］進行的亞組分析均支持高水平雌激素具有致乳腺癌發生的結論。

目前尚不清楚雌激素導致乳腺癌發生的具體機制和過程，已有較多研究探討雌激素的致癌作用，傾向于認為雌激素通過基因毒性和雌激素受體介導的細胞增殖引起乳腺癌的發生。Liehr等［11］總結近些年的實驗室和臨床研究，對雌激素引發乳腺癌的機制做了較好闡述，并且提出了雌激素致乳腺癌的雙重途徑機制圖(圖1)。

圖1 內源性雌激素導致乳癌發生的機制

2．雌激素的結構形式和乳腺癌的相關性分析:雌激素在體內有多種代謝形式，包括雌二醇和雌酮等，它們之間存在復雜而緊密的生物轉化關系，因此很難確定最終是何種結構的雌激素在最終環節引起腫瘤發生。目前的研究焦點集中在雌二醇，因為雌二醇的激素作用最強大，在研究的一開始即引起人們的關注，而且其測定技術較為成熟。已有研究發現，游離雌二醇和生物活性雌二醇可以進入細胞內，因而能夠發揮其生物學活性。因此理論上認為游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌的相關性最高。但是本文所觀察的3項研究得出的結論并不一致。在美國護士健康研究中，兩次報道結果均提示總雌二醇水平和乳腺癌相關性最高［4，5］。而紐約大學女性健康研究［7］和美國骨質疏松性骨折研究［9］則認為游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌相關性最高。這種不一致的結論用干擾因素很難以解釋，因為這3項研究樣本量均較大，而且采用傳統危險因素作為控制，美國護士健康研究更是在兩次報道中得出一致性結論。盡管2002年的薈萃分析［3］認為游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌相關性最高，但是其分析的多個研究的結論也并不一致，因此這個問題尚需要進一步研究證實。

SHBG結合雌激素被認為是一種保護因素，各項研究對SHBG結合雌激素的結論較為一致。這可以歸結為兩種機制:①隨著SHBG結合雌二醇水平的升高，游離雌二醇和生物活性雌二醇的水平便會下降，因而減弱后二者的致癌性，Toniolo等［7］的研究支持該機制;②近期發表的關于SHBG的綜述認為，SHBG尚可以競爭性拮抗雌激素通道，并且減弱雌激素介導的細胞增殖反應［12］。

研究亦觀察到雌酮水平和乳腺癌存在相關性，但是鑒于雌酮和雌二醇之間的生物轉換性和血清濃度相關性，目前仍無法確定是雌酮本身具有促腫瘤生長作用，還是經生物過程轉換成雌二醇后進而對腫瘤發生產生影響［5］。

三、絕經后雌激素水平和乳腺癌關系的國內研究現狀

國內尚無隨訪研究或病例對照研究探討絕經后雌激素水平和乳腺癌的關系，目前對雌激素引發乳腺癌的機制研究較多，主要集中在雌激素受體及基因表達等方面。雌激素和乳腺癌發病的機制研究有助于明確雌激素導致乳腺癌發病的具體環節，可以為藥物干預提供思路。但是，絕經后內源性雌激素水平和乳腺癌發病的關系仍舊不可忽略，我們可以人為減少外源性雌激素的攝入，卻無法控制內源性雌激素的產生。因此，明確絕經后內源性雌激素水平和乳腺癌發病的關系有助于乳腺癌的早期預測。該文討論的研究均為國外研究，結論尚需國內研究數據的支持。筆者正在進行相關資料的收集與整理工作，希望能提供國內的初步數據，為進一步研究打下基礎。

四、內源性雌激素水平對乳腺癌發病的預測價值

近年來，乳腺癌患者治療后的無復發生存率已經明顯提高，但是其早期預測仍存在不足。目前已有學者提出絕經后乳腺癌的預測模型，包括Gail模型和CARE 模型等。這兩個模型均由 Gail等［13，14］提出，納入這些模型的乳腺癌危險因素包括年齡、種族、活產胎數、乳腺癌家族史、異型增生、第一胎生育年齡等，雖然大量臨床數據發現該模型具有較好的預測價值，但是它存在明顯的統計學缺陷［15］。

絕經后雌激素水平和乳腺癌關系的臨床研究提示雌激素水平可以作為乳腺癌預測模型的重要變量之一。Tamimi等［6］在美國護士健康研究中考察雌激素水平和乳腺密度對乳腺癌的聯合效應，發現和正常人群相比，乳腺密度和雌激素水平同時增高者的乳腺癌患病率明顯上升(RR值高達8．2，95% 可信區間為2．1～32．7)，其中乳腺密度被認為是乳腺癌早期預測的重要影像學指標之一［16］。根據本文3個大規模研究的數據，我們計算出美國絕經后女性的乳腺癌自然發病率為每年0．28% ～0．39%，而根據Tamimi的結論，雌激素水平和乳腺密度同時增高的人群乳腺癌患病率將增加 8．2倍，即每年可高達 2．3% ～3.2%。

當然這僅是單項研究的數據，目前尚無研究將乳腺癌傳統預測因素、雌激素水平和乳腺密度聯合起來對乳腺癌發病風險進行預測，這還有待于更多的臨床數據來建立統計學模型，從而對乳腺癌高危人群進行早期預測、早期干預，以期收獲更好的臨床療效。

五、結語

根據國外的大規模數據研究，已經基本證實以下幾點:①絕經后女性內源性雌激素水平和乳腺癌發生率呈正相關;②其中的游離雌二醇和生物活性雌二醇與乳腺癌相關性最高，而SHBG結合雌激素對乳腺癌發生具有保護作用;②雌激素導致乳癌發病上升的病理生理學機制可能為基因毒性和雌激素受體介導的細胞增殖反應。國內尚無相關研究，因此該結論需謹慎移植到國內絕經后女性人群。未來尚需要國內外進一步研究探討絕經后內源性雌激素水平和乳腺癌發病的關系，在傳統危險乳腺癌危險因素的基礎上對絕經后乳腺癌高危人群做出早期預測，進而進行早期干預。

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