胃食管反流食管外癥狀的治療研究

金忠海 樓放毅 樓正才 吳小洪 陳華英 應光榮

胃食管反流(gastroesophageal reflux disease，GERD)是消化內科常見疾病，但癥狀多樣，可引起慢性干咳、咽痛、聲音嘶啞及咽部異常感覺等食管外癥狀，首先就診于呼吸內科及耳鼻喉科。但由于耳鼻喉科及呼吸科醫生對該病認識不足，常常被誤診，并且由于大量抗生素應用加重酸反流。GERD并發食管外癥狀的治療一直存在爭論，有學者認為，GERD的治療計劃主要為改善癥狀［1］，常規1次劑量的質子泵抑制劑和或聯合促胃腸動力藥可有效控制癥狀［2］。然而，另外一些學者認為，喉咽反流治療應采用每日倍增劑量的質子泵抑制劑［3］。我們研究的目的是評估有效治療GERD食管外癥狀的方法。

資料與方法

1．一般資料:2009年1月～2010年9月接診伴食管外癥狀的胃食管反流患者218例，男性98例，女性120例;年齡22～75歲，病程3個月～6年(平均2年6個月)。218例患者均首診于耳鼻咽喉科及呼吸內科。其中，69例有噯氣、反酸及上腹脹滿感等胃食管反流癥狀，149例無典型胃食管反流癥狀，但93例有胃脹胃痛病史，42例有上消化道疾病治療史。伴隨食管外癥狀分別為:咽部異物阻塞、蟻爬等異常感覺183例，咽部干痛111例，聲音嘶啞16例，慢性干咳37例。218例中，77例(84．7%)直立位時癥狀減輕，平臥位加重，夜間常憋醒;106例(83．5%)平臥位時癥狀減輕，直立位加重。218例患者經耳鼻咽喉科專科檢查及精神科會診排除莖突綜合征、甲狀腺疾病、頸椎疾病、鼻后滴漏綜合征及精神因素等，X線胸片提示兩肺清晰、心隔無殊。

2．輔助檢查:218例均進行胃鏡、電子喉鏡、食管棉鋇透及24h pH值測定。其中，胃鏡提示:反流性食管炎91例(41.7%)，胃潰瘍13例，十二指腸潰瘍2例，慢性胃炎162例，膽汁反流31例。食管棉鋇透提示:77例表現為食管蠕動功能減弱;141例未見明顯異常。電子喉鏡檢查:杓區充血171例，杓間區肥厚101例，杓區水腫92例，聲帶肉芽腫1例，梨狀窩積液113例。24h pH值:91例pH值＜4，反流指數為6．07±1.90;127 例 pH值 ＞4，反流指數為1．71±0．19。

3．治療及隨訪:218例患者按接診時間次序隨機分為A、B、C 3組，治療方法如下:A組:莫沙必利(成都康弘藥業集團股份有限公司生產，專利號ZL01133743．5)10mg，3次/天，口服，奧美拉唑片20mg，每日晨服1片。B組:奧美拉唑20mg，每日晨服l片。C組:莫沙必利10mg，3次/天，口服，奧美拉唑20mg，每日早晨、夜間各服1片。治療后，2周1次定期專科或專家門診隨訪。如隨訪時間有預先告知的事情，可服用超過2周但不超過4周的藥量，然而，2周時須電話告知癥狀改善情況，治療6個月評估療效。

4．喉咽部療效評定:癥狀評定:痊愈:咽部癥狀完全消失;有效:咽部癥狀減輕，不影響日常生活;無效:咽部癥狀無明顯改善甚至加重。體征評定:痊愈:杓間區黏膜及聲帶無明顯充血水腫，梨狀窩無明顯積液;有效:杓間區黏膜及聲帶充血減輕，無水腫，梨狀窩少量積液;無效:杓間區黏膜及聲帶充血水腫無變化或加重，梨狀窩積液無明顯減少。

5．統計學方法:采用PEMS 3．1軟件行四格表資料的χ2檢驗，p＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

6個月時，A、B及C組分別有13、7和12例失訪，差異無顯著性(P＞0．05)。3組癥狀改善按下列順序依次遞減:慢性干咳100%(31/31)、聲音嘶啞86．67%(13/15)、咽部干痛 81．37%(83/102)、咽部異常感覺68．7%(112/163)。體征改善為:咽喉黏膜水腫 94．4%(84/89)、梨狀窩積液 83．5%(91/109)、咽喉黏膜充血 44．65%(71/159)、咽喉黏膜肥厚29.3%(27/92)，其中1例聲帶肉芽腫患者肉芽腫明顯萎縮。

3組總計186例患者被隨訪，療效見表1和表2。表1顯示，B組與A、C兩組癥狀有效率及痊愈率均差異顯著(p＜0．05)，然而，A、C兩組痊愈率無顯著差異(P＞0．05)，但C組顯示高18%的痊愈率。表2顯示，A、B、C 3組體征有效率無顯著差異(P＞0.05)，但 C組與 A、B兩組痊愈率差異顯著(p＜0.05)。C組癥狀改善分別比A、B兩組提前1個月和2．4個月，體征約分別提前1個月和3個月。

表1 3組6個月癥狀改善情況

表2 3組6個月體征改善情況

討 論

GERD是消化系統常見疾病，臨床表現多樣，少數表現為咳嗽、聲嘶、咽喉痛及咽部異常感覺等食管外癥狀，缺乏反酸、胃灼痛、胸骨后痛等典型癥狀。因此，常常首先到耳鼻喉科或呼吸內科就診。但咽喉科、呼吸科甚至消化內科醫生往往以典型消化道癥狀和胃鏡檢查確診食管外癥狀。然而，臨床表明，以食管外癥狀為突出表現的GERD很少有嚴重的反流性食管炎，胃鏡檢查僅有41．7%的患者有鏡下改變，且較輕。

結果顯示，GERD患者經促胃腸動力藥和(或)抑酸治療，食管外癥狀的改善先于體征。依次改善的癥狀為慢性干咳、聲音嘶啞、咽部干痛及咽部異常感覺。原因為過多胃酸反流刺激咽喉黏膜，并流入聲帶或氣管引起刺激性咳嗽，治療后隨胃液反流減少或消失，反流于聲帶及氣管的胃酸隨之減弱，癥狀好轉［4］。此外，由胃酸刺激導致的杓間區及聲帶水腫也隨之減輕，梨狀窩積液減少。然而，咽部黏膜對酸刺激比胃黏膜尤為敏感，即使少量弱酸刺激也可導致咽部異常感覺［3］。另外一個方面，咽部異常感覺，咽部干痛等癥狀受多種因素影響，例如，不正確用聲或用聲過度等。我們推測，咽部異常感覺改善緩慢，還與咽部長期胃酸刺激及不正規治療導致咽異感反復發作加重患者抑郁焦慮有關［5，6］。抑酸和(或)促胃腸蠕動治療僅僅消除單一因素，其他因素可能依然存在。樓正才等［7］認為，胃食管反流食管外癥狀——咽部異常感覺的治療應采用抗抑郁焦慮及促胃腸動力藥和抑酸聯合治療。由此可見，盡管有學者認為完整GERD的治療計劃主要改善其癥狀，但我們認為僅憑癥狀改善而停止治療是不恰當的，過早結束療程，易導致近期復發，至少應在癥狀消失后繼續治療1～3個月［1，8］。

研究顯示，B組與A組及C組的癥狀有效率及痊愈率差異顯著，A組與C組痊愈率盡管無顯著差異，但C組顯示比A組高18%的痊愈率。表明單純質子泵抑制劑治療對食管外癥狀改善較弱，然而，聯合莫沙必利治療可有效改善食管外癥狀，恢復咽喉體征，尤其是常規倍增劑量的抑酸劑可有效治療食管外癥狀，因為繼發食管炎患者需要更長的酸清除時間［9］。這也類似于王曉嘩等［3］提出的觀點。我們推測，食管外癥狀與酸反流有關外，還與胃食管蠕動功能障礙有關，食管動力紊亂可使酸反流加重［2］。研究證實，2/3的胃食管反流是由于近端胃擴張誘發LES一過性松弛，導致LES壓力一過性下降，胃竇部動力障礙及胃排空延遲［2］。新洛納(枸櫞酸莫沙必利分散片)是一種選擇性5－羥色胺4(5－HT4)受體激動劑，通過興奮胃腸道膽堿能中間神經元和肌間神經叢5－HT4受體，促進乙酰膽堿的釋放，減少LES一過性松弛并調節內臟敏感性，從而增強消化道運動。但是我們也應該了解，不論常規每日1次或倍增劑量，莫沙必利聯合抑酸治療的患者均不能使食管外癥狀痊愈。推測除療程較短、存在其他病因如膽汁反流、食管憩室等，可能與食管上端異位胃黏膜有關。

總之，GERD的反流癥狀、食管外癥狀、胃鏡檢查及喉部體征之間并無顯著相關性。單一癥狀消失并不預示著GERD治愈，加倍劑量的質子泵抑制劑聯合應用促胃腸動力藥治療食管外癥狀值得推崇，但在癥狀消失后至少繼續治療1～3個月，同時改變不良的生活及飲食習慣。

1 Giacchi RJ，Sullivan D，Rothstein SG．Compliance with anti－ reflux therapy in patients with otolaryngologic manifestation of gastroesophageal reflux disease［J］．The laryngoscope，2000，110(7):19 －22

2 汪菁峰，袁耀宗，許斌，等．胃食管反流病食管外癥狀——咽喉炎的臨床研究［J］．中華消化雜志，2006，26(1):6 －9

3 王曉嘩，韓德民，葉京英．咽喉反流［J］．國際耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2006，30(5):281 －283

4 朱禮星，馬洪明，賴克方，等．胃食管反流性咳嗽的臨床分析［J］．中華內科雜志，2003，42:461 －465

5 樓正才，龔旭紅，樓放毅．等．咽異感癥病因學分析及個體化治療［J］．臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，23(14):639 －645

6 樓正才，金忠平．頑固性咽異感癥病因學與伴隨癥狀的相關性研究［J］．中國耳鼻咽喉顱底外科雜志，2007，13(2):113 －117

7 樓正才，金忠海．咽異感癥與上消化道疾病的關系［J］．臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008，22(20):945－947

8 朱禮星，馬洪明，賴克方，等．胃食管反流性咳嗽的臨床分析［J］．中華內科雜志，2003，42:461 －465

9 彭穗，陳湖，林金坤，等．體位對胃食管反流病酸反流模式的影響及臨床意義［J］．醫學臨床研究，2006，23(6):867 －869