心房顫動患者節律控制與室率控制預后比較的薈萃評價

陳 陣 李文強 劉 韜 劉亞鳳

心房顫動是內科急診中最常見的心律失常，常與心力衰竭、高血壓、冠心病等器質心臟病合并存在，具有很高的致殘率和致死率［1］。國際上對心房顫動的流行病學調查表明，人群心房顫動發病率約為0.5%，且有隨年齡上升的趨勢，60歲以上為5%，80歲以上接近10%［2，3］。目前中國心房顫動的發病率為 0．77%［4］，高于國際上的相關研究。

心房顫動可導致各種嚴重并發癥:諸如全身性血栓栓塞、血流動力學紊亂、心動過速導致的心肌病，尤以腦卒中為甚，嚴重影響患者生活質量，隨著年齡升高關系愈加密切，在80歲以上人群可達到23．5%，我國部分地區心房顫動住院病例回顧性調查資料中，心房顫動患者腦卒中的患病率為17．5%［5］。因此，心房顫動在老年人群中是一個主要的健康問題。

近年來對治療心房顫動方法的研究已經成為熱點。目前主要的方法可以分為節律控制法與心室率控制法。節律控制法認為通過心臟電復律或者藥物恢復竇房結的節律既可以解除心房顫動的癥狀又可以減少抗凝藥物的使用。心室率控制法認為通過藥物控制心室率，再加服足量的抗凝藥物也可提高生活質量和減少并發癥。為評價心房顫動患者節律控制與心室率控制預后有無差異，對近幾年幾次大型隨機對照試驗進行系統評價。

資料與方法

1．檢索策略:本系統評價檢索了英文公開發表的隨機對照試驗。以英文關鍵詞“atrial fibrillation”、“rhythm control、rate control”計算機檢索Cochrane圖書館(2000～2010)，Joanna Briggs(JBI)循證衛生保健國際合作中心圖書館(2000～2010)，Pubmed(2000～2010)，Medline(2000～2010)，EMbase(2000～2010)。

文獻檢索包括4個步驟:①檢索Cochrane圖書館和JBI圖書館相關的系統評價/Meta分析;②在MEDLINE、Medline、EMbase等英文數據庫中檢索相關的原始論文，并對所獲文獻文題、摘要、所用的關鍵詞以及主題詞進行分析，以進一步確定文獻檢索的關鍵詞;③運用所有相關的主題詞和關鍵詞進行數據庫檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文;④通過所獲文獻后附參考文獻進行進一步檢索。

2．文獻納入和排除標準:①研究設計:所有針對心房顫動患者節律控制與心室率控制預后的隨機對照試驗(RCTS);②納入對象類型:研究對象為心房顫動仍在發作且使用藥物作為一線治療的心房顫動患者;隨訪時間在1年以上RCTS;語種為英文。對納入對象隨機分為實驗組和對照組，實驗組為采用節律控制法的患者，對照組為采用心室率控制法的患者。排除標準:非隨機對照研究;未對兩種方法進行比較;研究對象＜200例;未報道臨床結果;心臟手術后導致心房顫動的RCTS;數據不完整或質量低的文章;③干預措施:試驗組的干預措施包括電復律、使用胺碘酮等藥物復律。對照組的干預措施包括使用β受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑控制心室率。兩組患者均使用抗凝劑。

3．結局指標:主要結局指標包括:①患者死亡(各種原因導致的);②患者出院后再次住院;③發生缺血性腦卒中;④服用抗凝劑導致的非中樞神經系統性出血。

4．文獻質量評價:按照 Cochrane handbook for systematic reviews of intervention質量評價標準對每篇RCTs的質量進行獨立評價［6］:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏;③是否采用盲法;④對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因;⑤是否采用意向治療分析;⑥基線可比性。完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能最小，為A級;部分滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為中度，為B級;完全不滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為高度，為C級。

5．資料提取:閱讀全文后進行資料提取，內容包括:樣本的人選標準和樣本量，抽樣和分組的方法和過程，研究對象的基本資料，研究的場所，干預的內容、頻率、強度，隨訪的期限，病例流失率和流失原因，運動依從性，結局指標中連續性指標的均數和標準差，二分類指標的百分比等。如果原文中沒有報道標準差，則根據Cochrane handbook的方法將所提供的可信區間和t值轉換為標準差值［6］。

6．統計學方法:采用Review Manager 5．0軟件對資料進行薈萃分析。首先通過卡方檢驗確定研究問是否存在異質性，若P＞0．1，I2＜50%可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行薈萃分析;如果p＜0．1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時，則選擇隨機效應模型。如p＜0．1且無法判斷異質性的來源，則不進行薈萃分析，采用描述性分析。對計數資料(死亡人數、住院人數、發生腦卒中人數、非中樞神經系統性出血)計算RR值，并計算95%CI。

結 果

1．納入研究的一般情況:初檢出相關文獻66篇，全部為英文文獻。剔除重復發表和交叉的文獻及明顯不符合納入標準的文獻43篇，經閱讀文題和摘要，再排除隊列設計、病例對照設計、描述性研究后，納入28篇臨床對照研究，通過查找全文、閱讀、質量評價，排除其中的非隨機對照試驗、無對照組的臨床試驗、以及無法判定是否是真正RCTS的22篇文獻后，最終納入6篇RCTs。

2．方法學質量評價:根據 Cochrane Reviewer's handbook質量評價標準對RCTs進行質量評價并分級［6］。納入的6篇RCTs方法學質量大多為中等，具體評價指標和結果見表1。由于本研究很難做到病人、干預者的盲法，故只包括評價者單盲。

3．研究的內容和方法:納入的6篇RCTs中，對心房顫動患者節律控制與心室率控制預后進行了比較。預后項目比較包括四個方面:①患者死亡(各種原因導致的);②患者出院后再次住院;③發生缺血性腦卒中;④服用抗凝劑導致的非中樞神經系統性出血。全部6篇 RCTs［7～12］報道了患者死亡(各種原因導致的)人數;4 篇 RCTs［7，9～11］報道了患者出院后再次住院的人數;4 篇 RCTs［7，10～12］報道了發生缺血性腦卒中的人數;4 篇 RCTS［7，8，10，11］報道了服用抗凝劑導致的非中樞神經系統性出血的人數。

表1 納入研究的質量評價

4心房顫動患者節律控制與心室率控制預后差異性評價:①節律控制組與室率控制組患者死亡人數(各種原因導致的)的比較:6篇RCTS對兩組患者死亡人數進行了報道。各研究間無異質性，故使用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示兩組患者死亡人數差異無統計學意義(RR=1.05，95%CI:0.95～1.16)，見圖1、圖2;②節律控制組與室率控制組患者發生缺血性腦卒中人數比較:4篇RCTS對兩組發生缺血性腦卒中人數進行了報道。各研究間無異質性，故使用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示兩組發生缺血性腦卒中人數差異無統計學意義(RR=1．03，95%CI:0．79 ～1．34)，見圖3、圖 4;③節律控制組與室率控制組患者出院后再次住院人數的比較:4篇RCTS對兩組患者出院后再次住院人數進行了報道。各研究間有異質性，故使用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示患者再次住院人數差異有統計學意義，心室率控制組優于節律控制組(RR=2．45，95%CI:1．18 ～5．11)，見圖 5;④節律控制組與室率控制組患者非中樞神經系統性出血人數比較:4篇RCTS對兩組發生非中樞神經系統性出血人數進行了報道。各研究間無異質性，故使用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組發生非中樞神經系統性出血人數差異無統計學意義(RR=0.93，95%CI:0.73～1.18)，見圖6。

圖1 死亡人數

圖2 死亡人數(漏斗圖)

5．研究中發生不良反應的報道:4 篇 RCTS［7，8，9，11］還報道了在研究過程中應使用各種抗心律失常藥物導致的不良反應。在AFFRIM中，尖端扭轉型室性心動過速、心動過緩、QT間期延長等藥物導致的心律失常多見于節律控制組(與室率控制組比p＜0．001，RR=6．0，9．0，7．0)。在 RACE 中，12 名節律控制組患者出現了病竇綜合征、房室傳導阻滯、室速、室顫和心力衰竭。2名室率控制組患者出現了非致命性洋地黃中毒。在PIAF中，47%的室率控制組患者和67%的節律控制組患者出現了藥物相關的不良反應。前者主要是地爾硫導致的外周水腫，后者主要為胺碘酮導致的角膜色素沉著、眼感光性下降和甲狀腺疾病。其中14%的室率控制組患者和25%節律控制組患者在治療中相繼出現了嚴重的不良反應(兩者相比有統計學意義，P=0．036)．在HOTCAFE中，4名節律控制組患者出現了藥物相關性心律失常，而室率控制組中無報道。

圖3 缺血腦卒中人數

圖4 缺血腦卒中人數(漏斗圖)

討 論

1．納入研究的方法學質量:本次納入的6項RCTS中，由于本研究很難做到病人、干預者的盲法，故只包括評價者單盲。全部文章都描述了具體的隨機方法和過程，都采用結果評價者盲法。2篇文章失訪率報道有病例丟失，并交待了退出原因，分別為4.7%和5．3%。所有文章都未采用意向性分析。所有文章均比較了患者的年齡、性別、心功能分級、射血分數等基線資料，結果顯示節律控制組和室率控制組間基線可比(P＞0．05)。納入研究多數方法學質量為中等。全部研究的方法基本相似，結局評價指標變異性小，可以進行薈萃分析。

2．由心房顫動患者節律控制與心室率控制預后比較評價兩種方法對心房顫動患者治療的效果:過去一直認為心房顫動患者恢復竇性節律可以使患者緩解癥狀、改善運動耐力、恢復血流動力學穩態、降低腦卒中危險、減少長期服用抗凝劑帶來的出血危險和不便、避免快速心率導致的心肌病［13］。但長期依靠藥物維持竇性心率并不都有效而且常導致藥物相關性心律失常［14］，也存在“心房顫動導致心房顫動”的情況［15，16］。復律后不再繼續使用抗心律失常藥物的患者一年后只有25%維持竇性心律，而繼續服藥者50% ～60%能維持竇性心率［17］。為了維持竇性心律常需要反復電復律、長期服用抗心律失常藥物、甚至是外科手術或者射頻消融、心房內除顫、心房起搏［17］。這些治療方法費用巨大，要求病人反復住院。因此心室率控制法這一更適合病人的方法被提出。它使用β受體阻滯劑、地高辛、鈣離子阻滯劑(聯用或單用)來控制心室率。心室率在靜息是控制為60～80次/分，中度運動控制在90～115次/分即視為達標［18］。靜息時的心室率與心房顫動患者的生存預后具有線性關系［19］。當藥物控制心室率失敗時，仍然再可以實行房室結射頻消融術或安裝永久起搏器。目前大量研究表明，心房顫動患者最嚴重的危害是血栓栓塞，對于那些同時患有高血壓、冠心病、左心室功能不全、有過血栓栓塞病史、年齡大于65歲的患者，這種危害更大［20］。因此，對于這些患者長期的抗凝治療是必要的。心室率的控制同時也可以改善心臟的重構、改善血流動力學狀態。從 PIAF、STAF、RACE等6個RCTSs的薈萃分析中提示心室率控制法并不降低心房顫動患者的生活質量(運動能力)，患者的死亡人數、發生缺血性腦卒中人數以及長期服用抗凝劑導致的非中樞神經系統性出血人數與節律控制組相比并無差異，但心室率控制法可以減少患者住院次數，減少患者的經濟負擔。此外節律控制法需長期使用抗心律失常藥物維持竇性心律，而這些藥物導致本身又常導致致命性心律失常和其他一些不良反應(所納入的6個RCTSs中有4個提到了這些不良反應)，這些不良反應又導致病人再次住院，又以心力衰竭、冠心病的病人多見。因此，當心房顫動的癥狀并不嚴重時，可以把控制心室率和預防性使用抗凝劑作為治療方案。

3．納入研究本身和本系統評價的局限性以及對未來研究的啟示:納入本研究的6個RCTS所選取的人群基本具有同質性，他們代表了不同性別、不同心房顫動種類的患者，但在一定程度上仍存在異質性，如:研究對象心房顫動類型不一樣(有的為持續性心房顫動，有的為陣發性心房顫動)、干預開始的時間不統一、干預方案的強度和持續時間變異較大，同時結局評價方法也不盡相同，這些是導致臨床異質性的可能原因。同時，由于只檢索了過去10年公開發表的英文文獻，可能存在文獻收錄不全。

心室率控制法治療心房顫動對提高患者生活質量、減少住院次數、改善預后上的效果得到初步肯定，但在研究中發現心室率控制組患者對于抗凝劑的使用上很不規范，這可能是導致兩組缺血性腦卒中的差異性比較無統計學意義的原因，今后的研究中應該提高患者的依從性、延長隨訪時間，進一步驗證心室率控制法治療心房顫動的優缺點。

1 Neuberger HR，Mewis C，van Veldhuisen DJ，et al．Management of atrial fibrillation in patients with heart failure［J］．Eur Heart J，2007，28(10):2568－2577

2 Efremidis M，Pappas L，Sideris A，et al．Management of atrial fibrillation in patients with heart failure［J］．Cardiac Fail，2008，14(10):232－237

3 Cha YM，Redfield MM，Shen WK，et al．Atrial fibrillation and ventricular dysfunction:a vicious electromechanical cycle［J］．Circulation，2004，109(10):2839－2843

4 周自強，胡大一，陳捷，等．中國心房顫動現狀的流行病學研究［J］．中華內科雜志，2004，43(10):491 －494

5 中華醫學會心血管病分會．中國部分地區心房顫動住院病例回顧性調查［J］．中華心血管病雜志，2003，31(10):913 －916

6 Higgins JPT，Green S．Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5．0．2［M］．The Cochrane Collaboration，2009，201－203

7 Wyse DG，Waldo AL，DiMarco JP，et al．Atrial Fibrillation Follow －up Investigation of Rhythm Management(AFFIRM)Investigators，A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation［J］．N Engl JMed，2002，347(7):1825－1833

8 Van Gelder IC，Hagens VE，Bosker HA，et al．Rate Control versus E-lectrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group(RACE)，A comparison of rate control and rhythm cont－ rol in patients with recurrent persistent atrial fibrillation［J］．N Engl J Med，2002，347(5):1834－1840

9 Hohnloser SH，Kuck KH，Lilienthal J．Rhythm or rate control in atrial fibrillation．Pharmacolo ical Intervention in Atrial Fibrillation(PIAF):a randomized trial［J］．Lancet，2000，356(5):1789 － 1794

10 Carlsson J，Miketic S，WindelerJ，et al．Randomized trial of rate －control versus rhythm－control in persistent atrial brillation:the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation(STAF)study［J］．J Am Coll Cardiol，2003，41(2):1690 －1696

11 Opolski G，Torbicki A，Kosior D，et al．Rhythm control versus rate control in patients with persistent atrial fibrillation．Results of the HOT CAFE Polish Study［J］．Kardiol Pol，2003，59(1):1 －16

12 Roy D，Talajic M，Nattel S，et al．Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure(AF －CHF)［J］．N Engl J Med，2007，358(25):2667－2677

13 Fuster V，Ryden LE，Asinger RW，et al．ACC/AHA/ESCGuidelines for the management of patients with atrial fibrillation:executive summary［J］．Circulation，2001，104(8):2118－2150

14 Tse HF，Lau CP．Does sinus rhythm beget sinus rhythm?Effects of prompt cardioversion on the frequency and persistence of recurrent atrial fibrillation［J］．Card Electrophysiol Rev，2003，7(6):359 －365 15 Groenveld HF，Crijns HJ，Rienstra M，et al．Does intensity of rate control influence outcome in persistent atrial fibrillation?Data of the RACE study［J］．Am Heart J．2009 Nov;158(5):785 － 791

16 Nichol G，McAlister F，Pham B，et al．Meta－analysis of randomized controlled trials of the effectiveness of antiarrhythmic agents at promoting sinus rhythm in patients with atrial fibrillation［J］．Heart 2002，87(7):535－543

17 Saxonhouse SJ，Curtis AB．Risks and benefits of rate control versus maintenance of sinus rhythm［J］．Am J Cardiol，2003，91(4):27D －32D

18 Boos CJ，Carlsson J，More RS．Rate or rhythm control in persistent atrial fibrillation?［J］．Q J Med，2003，96(6):881－892

19 Rienstra M，Van Gelder IC，Van den Berg MP，et al．A comparison of low versus high heart rate in patients with atrial fibrillation and advanced chronic heart failure:effects on clinical profile，neurohormones and survival［J］．Int J Cardiac．2006 Apr 28;109(1):95 － 100

20 Mant J，Hobbs FD，Fletcher K，et al．Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation(the Birmingham atrial fibrillation treatment of the aged study，BAFTA):a randomized controlled trial［J］．Lancet，2007，370(3):493－503