胃癌的治療進展

王曉雷

天津市薊縣中醫醫院普通外科 301900

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，在我國惡性腫瘤中的發病率和病死率較高。隨著生活質量的提高，人們對于疾病治療不僅局限于如何改善臨床癥狀和去除病灶，而是對于手術治療的效果，術后生活質量及隨訪過程中的復發、死亡的發生率，均明顯關注。胃癌患者的臨床治療尤其是治療方式也是醫學領域探討的重點，本文通過對胃癌治療的研究進展進行論述，擬探討有效治療胃癌的方法，為臨床治療和解除患者病痛提供可靠的理論依據。

1 手術治療

1.1 早期胃癌的治療 早期胃癌（EGC）為局限于黏膜或黏膜下層的癌，不論淋巴結是否轉移。對早期胃癌的診斷主要依靠內鏡及病理檢查，根據EGC患者的不同生長類型、浸潤深度、淋巴結轉移情況、分化程度采用最為恰當的治療，才能最大限度地提高EGC患者的生存率，提高其生活質量。

1.1.1 內鏡下治療。早期胃癌內鏡下治療包括內鏡下黏膜切除術（EMR）和內鏡下黏膜剝離術（ESD）兩種方法。隨著內鏡治療方法的不斷改進，EGC的內鏡治療適應證也在不斷變化。EMR適應證為幾乎沒有淋巴結轉移可能且病灶能完全切除的病例，包括：病灶直徑＜2cm，內鏡診斷為黏膜內癌；高分化癌；凹陷型病變表面未形成潰瘍者。由于EMR是將病灶分塊切除，其最大的問題是切除不完全或一次性全切除率低，全切除率約56.0%，易發生病灶殘留及再發，3年再發率為7.5%［1］。ESD產生使EGC的內鏡下一次性整塊切除成為可能，ESD擴大了EGC內鏡下切除的適應證。ESD適應證包括：任何大小分化型黏膜內癌，且無潰瘍形成者；分化型黏膜內癌如伴潰瘍形成，則病變直徑應＜3cm；未分化型黏膜內癌，如果無潰瘍形成，則病變直徑＜2cm；直徑＜3cm無潰瘍形成及無血管／淋巴管浸潤的分化型黏膜下微小癌［2，3］。在嚴格選擇適應證的情況下，開腹手術和內鏡手術的5年存活率差異無統計學意義，均在90%以上［4，5］。Oda等［1］統計日本11個中心的714例早期胃癌的內鏡下手術病例，平均隨訪3.2年，3年無病存活率和3年總體存活率分別為94.4%、99.2%，且ESD的存活率顯著高于EMR。EGC內鏡手術的主要并發癥為出血和穿孔，Chung等［6］報道了韓國6個中心進行的952例胃鏡下切除早期胃癌出血、穿孔和其他外科相關并發癥的發生率分別為15.6%、1.25%和0.2%。

1.1.2 腹腔鏡治療。由于診斷技術的發展和群體篩查的增加，早期胃癌的比例在逐漸增加，在日本和韓國早期胃癌的比例可以分別達到50%和40%以上［7］，因此對于早期胃癌的外科治療研究熱點從根治性向胃功能保留和提高術后生活質量方向轉變，腹腔鏡外科治療胃癌逐漸受到大家的重視。Kitano等［8］1994年開展了第1例腹腔鏡輔助遠端胃癌根治術（LADG），與開腹手術相比，具有創傷小、手術侵襲及術后疼痛輕等優點。近年來，隨著手術器械的進步及腹腔鏡技術的逐步成熟，腹腔鏡根治性胃癌切除術不僅可以做到對原發病灶的完全切除，還可以進行適當的胃周淋巴結清掃。因此，腹腔鏡下根治性胃癌切除術越來越多地應用于各種類型、各種部位、具有淋巴結轉移風險的早期胃癌的治療中，其微創的特點已為廣大學者所接受，認為是治療早期胃癌的可選恰當方案。

1.1.3 手術治療。早期胃癌淋巴結轉移率較低，其中第一站9.6%～16.0%，第二站4.0%～6.0%，第三站0.3%～1.0%［9～11］，如果均施行根治術，將會對部分患者進行了不必要的淋巴結清除。若術前或術中準確判斷淋巴結轉移的范圍和程度，選擇更為合理的淋巴結清除術，則既能保證手術的根治性和安全性，又能縮小手術范圍，提高患者術后生活質量。縮小手術主要是相對于D2標準根治術而言，包括縮小胃切除范圍（2／3以下）、淋巴結清掃范圍（D2以下）和保留胃周內臟神經（迷走神經肝支與腹腔支），不切除網膜囊，保留大網膜以利于預防腸管與腹前壁切口粘連。很多研究表明早期胃癌的預后與淋巴結轉移密切相關［12，13］，一些常規檢查淋巴結陰性的患者，也可能存在淋巴結的微轉移［14］，因此在對早期胃癌采取縮小手術切除時，一定要準確進行術前分期，嚴格掌握適應證以避免因縮小手術切除導致的治療不足。因此，在積極慎重地開展胃癌縮小手術、縮小胃切除和淋巴結清掃范圍的根治基礎上，要保存良好的生活質量。

1.2 進展期胃癌的治療

1.2.1 標準根治術。近些年來，經過東西方學者的反復論證，目前已經比較統一的觀點是D2手術作為進展期胃癌的標準術式。胃癌標準的D2根治術是指腫瘤在沒有遠處轉移的前提下，切除近端或遠端胃的2／3或全胃并清掃腫瘤生長部位相應的第1站和第2站區域淋巴結的手術；如術前、術中檢查無腹膜轉移與肝轉移，可獲A級（絕對）、B級（相對）根治術。中國、日本、韓國等東亞國家已經把D2淋巴結清掃術作為標準的根治術式，許多臨床研究資料也表明，標準胃癌根治術提高了進展期胃癌患者的生存率［15］。盡管歐美等國的部分學者曾一度認為D2／D3淋巴結切除術的死亡率和并發癥高而將D1淋巴結切除作為胃癌的標準手術，但隨著近年來多項前瞻性隨機對比研究的展開，歐洲方面已經認識到擴大淋巴結切除的價值，正著力推廣D2淋巴結切除術。日本1995年開始胃癌手術前瞻性隨機分組研究，初步結果表明更大手術范圍的D2手術（包括腹主動脈旁淋巴結清掃）并沒有顯著增加術后并發癥發生率和圍手術期死亡率［16］。

1.2.2 擴大根治術。胃癌擴大根治術是指超過標準根治術行聯合臟器切除或淋巴結D2以上切除術。適用于原發癌或轉移癌直接侵及胃周臟器，必須聯合切除受侵臟器才能根治；淋巴結N2以上轉移陽性，必須行D2以上或D3淋巴結清除術才能獲得B級根治術。Kunisaki等［17］的研究表明進展期胃癌腫瘤直徑在5～10cm且N1（＋）或N2（＋）的患者行D3手術預后要好于D2手術。聯合臟器切除術由于手術創傷大，并發癥率和死亡率高，對于其是否可以延長生存時間尚存爭議。隨著現代手術技術的進步，圍手術期的處理不斷改進，許多晚期腫瘤通過聯合臟器切除獲得根治的機會，術后生存率較前有所提高［18］。

1.2.3 姑息手術。晚期胃癌由于廣泛的淋巴結轉移、直接浸潤、腹膜播散性轉移和種植等情況，處理難度大，失去手術根治的機會；加之手術風險大、并發癥多及病死率高，姑息性切除術的臨床價值得不到重視。近年來隨著外科治療理論的發展和技術的進步，晚期胃癌的外科治療觀念也發生了改變。姑息性切除術能減輕機體腫瘤負荷，為機體發揮免疫功能，抑制腫瘤的生長提供可能，輔以術前術后化療、術中腹腔化療和免疫等綜合治療，可以延長晚期胃癌患者的生存期，改善其生活質量［19］。

2 化療

2.1 新輔助化療 由于胃癌的復發率高，即使是R0切除的患者，人們亦希望可通過新輔助化療提高術后的生存率。Ott等［20］Ⅱ期臨床試驗的結果提示，NACT可明顯地使患者獲得降期，提高切除率和改善預后，毒副反應可耐受，并且沒有增加手術的死亡和并發癥。Newman等［21］通過對20例胃癌患者新輔助化療前、后的臨床分期進行比較發現：化療前Tis、T1、T2期患者總數為3例，T3期患者為17例，給予新輔助化療后手術的患者（19例）T3期患者僅2例，而Tis、T1及T2期患者增加到17例，通過此研究可以說明術前化療對進展期胃癌患者可以起到明顯的降期作用。方育［22］等應用FOLFOX方案對27例進展期胃癌行新輔助化療取得了較好的療效，手術期間的順鉑和5－Fu的運用改善了Ⅱ期及Ⅲ期患者的預后。在西方國家已進行的研究中術前化療也已得到相同的結果，MAGIC試驗研究表明［23］，對于可手術切除的胃癌采用圍手術期化療，可以將5年生存率提高13%（36%VS 23%）。

2.2 術后化療 手術是影響胃癌患者生存的重要因素，但根治術后仍有很多出現局部復發或轉移，因此單用手術治療不能根治全部的進展期胃癌。術后化療的目的是控制局部復發和消滅微小轉移，提高術后的無病生存和總生存率。2008年公布的兩篇薈萃分析［24～26］顯示：與單獨手術相比，術后進行輔助化療的3年生存率、無進展生存期和復發率均有改善趨勢。Sakuramoto等［26］報告的ACTS試驗于將1 058例胃癌患者隨機分為單純D2淋巴結清掃組與術后S－1輔助化療組，Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期分別為474例、409例、175例，化療時間于術后45d內開始至術后1年，輔助化療組65.8%患者完成了全部療程，3年生存率S－1組為80.5%與單純手術組為70.1%（P＜0.05），復發率S－1組為25.1%與單純手術組為35.5%。2006年12月開始的CLASSIC研究是一項中國參加的國際多中心前瞻性隨機臨床研究，內容是XELOX方案用于胃癌D2根治術輔助化療療效比較，現已證實該方案對Ⅱ、ⅢA、ⅢB期有效，被認為是胃癌術后的標準化療方案。

2.3 腹腔內溫熱化療 術中腹腔內溫熱化療（IPHC）是十余年逐漸發展起來的一項化療新技術，適用于預防、治療胃癌術后腹膜轉移或復發。此種方法適用的對象為：（1）術中腹腔游離癌細胞檢測陽性；（2）癌腫浸潤至漿膜或漿膜外；（3）腹膜已有散在性轉移復發。在預防術后腹膜轉移復發方面，Mochiki［27］等將141例進展期胃癌隨機分成兩組：手術＋IPHC組71例，單純手術組70例；兩組患者在年齡、性別、臨床病理分期、淋巴結轉移、腫瘤組織學類型、手術方式等方面均無顯著性差異；治療組在術畢關腹前即給予IPHC治療（絲裂霉素30～40mg／3 000～4 000ml生理鹽水，43～44℃，120min），術后隨訪3～12年，結果發現術后IPHC組和單純手術組患者的腹腔復發率分別為1.4%（1／71）和22.9%（16／70）（P＜0.05），而術后2、4、8年的生存率，IPHC組分別為88%、76%、62%，單純手術組則分別為77%、58%、49%（P＜0.05），提示IPHC能明顯地降低胃癌患者術后腹膜的轉移復發，提高生存率。對于進展期胃癌患者，術中應盡可能切除肉眼所見的轉移病灶，包括已種植于腹膜的癌性結節，以減少患者腫瘤的負荷，輔以IPHC治療，可望進一步提高療效［28］。

3 放射治療

目前單純術前放療應用較少，Zhang［29］等進行大樣本隨機對照研究，發現術前放療可提高手術切除率，降低局部復發率，提高存活率（P＜0.01），但該研究主要針對賁門癌患者。近年來，術前放療聯合化療日益受到關注，新輔助同步放化療提高R0切除率，降低術后分期，延長生存期。Stahl［30］等的研究顯示新輔助放化療可提高病理完全緩解（16% VS 2%），改善3年總體存活率（47%VS 28%），提示新輔助放化療較新輔助單純化療有生存獲益趨勢。術中放療是指經手術切除病灶后或借助手術暴露不能切除的病灶，對瘤床、殘存灶、淋巴引流區或原發腫瘤在直視下大劑量照射，可使腫瘤在直接受到大劑量照射同時保護周圍正常組織，從而提高局控率及生存質量。大多文獻認為術中放療對總體生存無影響，但Qin等［31］認為可延長Ⅱ／Ⅲ期患者的5年存活率，尤其對于Ⅲ期接受D2手術的患者最明顯。

4 靶向治療

靶向治療是一種以腫瘤細胞過度表達的某些標志性分子作為治療的靶點，選擇性應用阻斷劑，干預該靶點的分子調控、信號轉導通路，從而抑制腫瘤生長、發展及轉移。相對于手術、放療、化療三大傳統治療手段，其具有分子特異性和選擇性，能高效并選擇性地殺傷腫瘤細胞，減少對人體正常組織的損傷，是目前腫瘤治療領域發展的新方向。

隨著胃癌分子生物學研究的不斷深入，化療聯合分子靶向藥物為胃癌的治療開辟了新的途徑。西妥昔單抗、曲妥珠單抗和貝伐單抗在進展期胃癌臨床上的應用顯示了初步的效果。Suntharalingam等［32］在2006年ASCO年會上報道了采用西妥昔單抗聯合放化療治療胃癌和食管胃結合部癌的Ⅰ期臨床研究結果：37例入組患者有30例完成了臨床試驗，其中67%的患者達到了臨床完全緩解，43%的患者達到病理完全緩解。ToGA試驗是關于HER2受體抑制劑曲妥珠單抗療效的Ⅲ期臨床試驗，HER2受體陽性胃癌患者予以常規化療方案聯合曲妥珠單抗，中位生存時間分別為13.5個月和11.1個月，明顯優于單純化療組，有效率分別為47.3%、34.5%［33］。曲妥珠單抗臨床試驗的成功，為靶向治療的繼續發展開辟了新的道路，為HER2陽性的胃癌患者帶來了新的希望。

以手術為主的綜合治療是胃癌治療的發展方向。目前，放化療聯合應用可顯著提高腫瘤局部控制率和患者生存期，成為可手術胃癌患者術前或術后的首選治療手段，同時，應在規范手術方式基礎上繼續探索新的輔助治療措施以提高患者生存率。

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