人類免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒合并感染對疾病進程的相互影響

孫洪清 黃 琴 蔡衛平 胡蕓文

目前全世界約有3400萬人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)感染者，2億丙型肝炎病毒(HCV)感染者。由于相同的傳播途徑，HIV/HCV合并感染的比例極高。Vallet等［1］報道在HIV感染者中約 30%合并感染 HCV，Operskalski等［2］報道全球有1．3億慢性丙型肝炎，約有5百萬合并感染HIV。馬建新等研究中報道HIV感染者中HIV/HCV的合并感染率為45．3%。劉靜的研究顯示在369例HIV感染者中抗HCV-IgG陽性率達62．6%。杜曉菲研究中 HIV/HCV合并感染率為60．8%。

HIV/HCV合并感染對疾病的進程是否相互影響存在矛盾結果，爭議頗多。有些學者認為兩種病毒相互作用加速了疾病進程，嚴重危害了人類健康。雖然高效抗反轉錄病毒治療(HAART)顯著降低了艾滋病患者的病死率和機會性感染，延長了艾滋病患者生存期，然而HCV、乙型肝炎病毒(HBV)合并感染的患者逐漸增加，并由此引起的慢性肝臟疾病成為艾滋病患者死亡的主要原因。Operskalski等［2］報道因為合并感染所引起肝臟、腎臟、心臟等方面的問題所以對抗HIV和抗HCV的治療方案必須要重新考慮新的策略。有些學者則認為HIV/HCV合并感染對疾病的進程沒有影響。

一、HIV/HCV合并感染對自然病程的影響

1．對 HIV自然病程的影響:目前仍有爭論，Zhang等［3］的研究顯示沒有影響HIV疾病的進程。Staple在HAART前進行的一項研究中，沒有發現HCV的感染可以加快由HIV感染發展到艾滋病或CD4+T淋巴細胞＜100cells/μl的進程。但也有不同的研究結果。Ceccarelli等［4］報道HIV/HCV合并感染可以加速HIV的病程。此外，在對HIV/HCV合并感染的血友病男性患者的研究中，Sabin等學者發現，在HCV基因1型感染者中，從HIV感染發展到艾滋病的進程加快。

2．對HCV自然病程的影響:多數研究都顯示可以加速HCV疾病的進程。合并感染HIV的丙型肝炎患者較HCV單純感染者發展為肝纖維化、肝硬化的進程明顯增快，發生肝癌的年齡更早。Vallet報道HIV/HCV合并感染會加重HCV疾病。Moreno等［5］報道合并感染會引起嚴重的肝病和機會性感染。HIV感染妨礙HCV急性感染者體內HCV RNA的清除，導致發展為慢性感染的危險性增加;合并有HIV感染的慢性丙型肝炎發展為肝硬化的概率增加，發展為肝硬化的時間縮短，并且增加肝炎并發癥的發生。在HIV/HCV合并感染者中，廣泛肝纖維化的流行程度和纖維化的進展速度都明顯高于單純HCV感染者。在合并感染者中，酗酒、低CD4+T淋巴細胞計數及高齡感染HCV是肝纖維化過程的獨立危險因素。Cameron報道，一些反轉錄酶抑制劑能引起嚴重的肝功能損害，這種損害多見于那些治療前即有肝功能異常者，尤其是HIV合并HCV或HBV感染者。

二、HIV/HCV合并感染抗病毒治療對HIV疾病進程的影響

1．對 CD4+T淋巴細胞的影響:Benhamou對HIV/HCV合并感染的患者接受HAART后進行前瞻性研究發現，合并HCV感染可使T細胞反應遲鈍。HCV血清陽性的患者在接受HAART后，CD4+T淋巴細胞計數增加很少，且與HCV陰性者相比其增加幅度更易小于50cells/μl，肝損傷發生率顯著增高，表明HCV合并感染已成為影響HAART有效性的關鍵因素之一。Kovacs等［6］報道HIV/HCV合并感染的婦女可以加快HIV疾病的進程，顯示早期治療HIV和HCV的重要性。但也有不同的研究結果。在HIV/HCV合并感染的患者中其生存率、新發機會感染率或CD4+T淋巴細胞下降至＜200cells/μl的發生率并無顯著差異。Tuyama等［7］報道因為肝星狀細胞在加速肝臟纖維化進程中有重要的作用，所以對HIV/HCV合并感染患者早期HAART需要進一步探討。

2．對 HIV RNA 的影響、Ceccarelli等［4］報道HIV/HCV合并感染可以增加HIV RNA的水平。同樣Reiche等［8］的研究顯示HIV/HCV合并感染也增加HIV RNA的水平。

三、HIV/HCV合并感染抗病毒治療對HCV疾病進程的影響

Li等［9］研究顯示合并感染比單純感染會加速肝臟纖維化進程，特別在CD4+T淋巴細胞＜400cells/μl的患者，肝臟的硬度 ＞ 9．5kPa。Vallet的研究表明，HIV感染可以增加合并感染者體內HCV RNA，加速肝臟纖維化進程，降低急性感染期HCV RNA自然清除率，進而加快HCV感染自然進程。Mehta報道HIV/HCV合并感染者則不太可能清除HCV，急性感染期自然清除率僅為5% ～10% 。Soriano發現在合并感染者中發生肝硬化的危險增加，肝臟纖維化的進程明顯加速，快者可從最初感染HCV起6～10年即發展至肝硬化，而最快者為2年。在HAART前，HIV感染者多由于感染及腫瘤等原因死亡。HAART后，HIV感染者中HCV相關的肝硬化和肝功能衰竭的發生率和病死率相對升高。Marine研究發現HIV/HCV合并感染的患者中，丙型肝炎相關的終末期肝病患者較處于相同肝病階段的單純HCV感染者的生存期短。終末期肝病已經成為HIV和HCV合并感染者住院率和病死率的重要原因。Singa等［10］報道合并感染的患者5年生存率比HCV單純感染的低，(33%vs 72%，P=0．070)，為了要提高有效性和生存率我們必須要重新考慮策略。Jang等［11］研究發現HIV/HCV合并感染DR4和DR5增加，是導致加速HCV疾病進程的原因之一。但也有學者認為并不加速丙型肝炎的病程。

1．對HCV RNA的影響:Daar的研究顯示HCV RNA的水平直接與艾滋病的病程及艾滋病相關的死亡有關。Piasecki報道HCV RNA是HCV感染和病毒復制的直接指標，其急性感染期自然清除率為15%～45%。Mehta發現HIV/HCV合并感染者則不太可能清除HCV，其早期自然清除率僅為5% ～10% 。Blackard等［12］同樣報道HIV/HCV合并感染增加HCV RNA的水平。Torriani觀察到HCV的半衰期在合并感染者中更長，說明合并感染者對HCV的清除更加緩慢。HIV/HCV合并感染者一般比HCV單純感染者具有更高的血清和肝臟中HCV RNA水平，而這一水平在低CD4+T淋巴細胞計數的患者中更為明顯。Thomas報道HIV感染后可能引起HCV病毒復制活躍，HCV RNA水平顯著升高，但 HCV RNA和丙型肝炎的病程進展和疾病預后沒有顯著的關系。

2．對肝臟病理的影響:Sterling等［13］的研究顯示HIV/HCV合并感染和HCV單純感染的患者在肝纖維化的病理上沒有區別，在臨床和實驗室參數上也沒有預測進程。吉英杰報道HCV單純感染者50例，HIV/HCV合并感染者18例，對兩組肝臟組織病理進行比較。結果兩組在炎癥活動度(G)和纖維化程度(S)上均無明顯差異(P＞0．05)。但是HIV/HCV合并感染組較HCV單純感染組匯管區淋巴細胞明顯減少(p＜0．001)，小葉內庫普弗細胞增生較活躍(p＜0．001)，有明顯統計學意義。在匯管區膽管損傷和炎細胞浸潤程度，小葉內炎癥浸潤程度及范圍，有無纖維化和纖維化程度，有無脂肪變性和脂肪變性的程度及類型等多方面的比較中兩組標本均無明顯差異(P＞0．05)。結果發現HIV對HCV感染者肝組織的炎癥活動度(G)和纖維化程度(S)都沒有顯著影響，即感染HIV并沒有明顯影響HCV的肝臟組織學進程。BierhoffE等對68例肝組織活檢標本和71例尸檢肝臟標本發現:HIV/HCV合并感染者較HIV和HCV單純感染者的膽管炎發生率更高(p＜0．05)，中央小葉的纖維化更加明顯，膽汁淤積成為合并感染者肝組織學的主要特征。在尸檢中，26例合并感染者有12例進展至肝硬化，而45例單純HIV感染者中未發現肝硬化，說明HIV通過促進HCV相關的肝纖維化形成，加速了慢性丙型肝炎的進程。Puoti認為，HIV引起的免疫抑制加速了慢性丙型肝炎的進展，在低CD4+T淋巴細胞計數的患者中更易出現肝臟壞死性炎癥和肝臟纖維化。Graham等在一項關于HIV/HCV合并感染人群抗原特異性免疫反應與肝組織病理變化的研究中發現，HCV抗原特異性IFNγ分泌反應強度與肝臟炎癥及肝纖維化程度有關。對NS3區抗原肽有較高的IFNγ分泌反應的患者，其肝纖維化程度較輕。由于合并感染者針對HCV的特異性CTL細胞免疫功能差，使HCV不易被清除，導致肝纖維化進展。Macías等［14］報道有效的 HAART和抗 HCV 治療能夠減少小葉內炎癥浸潤和肝纖維化形成。Grünhage等［15］報道合并感染患者有效的 HAART 和HCV單純感染患者肝纖維化進程的速度是不同的。

3．對肝纖維化的影響:Soriano發現在合并感染者中發生肝硬化的危險增加，肝臟纖維化的進程明顯加速，快者可從最初感染HCV起6～10年即發展至肝硬化，而最快者為2年。Al-Mohri等［16］報道合并感染HIV的丙型肝炎患者較HCV單純感染者發展為肝纖維化、肝硬化的進程明顯增快，發生肝癌的年齡更早。而且，HIV感染加速丙型肝炎肝硬化失代償直至死亡的進程。Li等［10］報道在CD4+T淋巴細胞低水平的患者中肝纖維化的進程更快。Lutz等［17］報道合并感染的患者用HAART后，可以減慢肝纖維化的進程。De和Ingiliz等［18］報道抗HCV治療能夠停止肝纖維化的進程，但是對治療沒有反應的患者，會加速肝纖維化的進程。Grünhage等［15］報道 HIV/HCV合并感染患者HAART后與HCV單純感染患者肝纖維化進程一樣。Barreirobd等［19］報道HIV/HCV合并感染患者的IL28B升高導致加快肝臟纖維化。García研究顯示，mtDNA haplogroup在丙型肝炎病毒感染肝纖維形成可能發揮著重要作用。

4．對肝臟生化指標的影響:Quan的研究顯示HIV/HCV合并感染和單純感染患者的肝功能損害均較輕，二組轉氨酶亦無顯著性差異(P=0．351)。王亞男報道HIV/HCV合并感染組的ALT異常者占64%，明顯高于HIV單純感染組(p＜0．01)，γ-GT也高于HIV感染組。沈芳報道HIV/HCV合并感染者ALT、AST、谷氨酰轉肽酶、甘膽酸均顯著高于HIV單純感染者(p＜0．001)。王江蓉的研究發現，在血友病合并HIV/HCV感染的患者中，CD4+T淋巴細胞計數＜200cells/μl的患者肝功能異常發生率高，與＞200cells/μl的患者比較差異有統計學意義。Inglot M報道，在HIV/HCV合并感染患者中高CD4+T淋巴細胞水平和HCV 3基因型進行HAART的患者肝纖維化的進展是慢的。Tien報道HIV/HCV合并感染患者的內臟脂肪組織比皮下脂肪組織增加明顯，是ALT升高的獨立影響因素。Kelleher研究顯示，血清中的ALT、HA、白蛋白水平可以預測肝纖維化的程度。

四、展 望

盡管目前對HIV/HCV合并感染對疾病的進程是否有影響仍在爭論中，有眾多尚待解決的問題。但是初步證據顯示HIV/HCV合并感染可以加快HIV和HCV的自然病程。同樣HAART后也可以加快HIV和HCV的疾病進程，但是對HCV比HIV疾病進程的影響要快些。相信隨著全世界的科學家們對HIV和HCV的深入研究，不久的將來一定會清楚HIV/HCV合并感染對疾病進程相互影響的致病機制，尤其是在臨床免疫學和病毒學等方面的深入研究，會發現可以預測疾病進程的指標，以及掌握有效阻斷疾病進程的科學方法，更好的造福于HIV/HCV合并感染的患者。

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