子癇前期的病因學研究進展

趙群孔祥

妊娠高血壓疾病是一種嚴重的妊娠期特有的疾病，癥狀中除了以血壓高為主要表現外常常并發很多其他癥狀，子癇前期是妊娠期高血壓基礎上出現了蛋白尿，隨著疾病的發展這些所出現的嚴重并發癥將會導致孕婦較高的病死率，調查顯示在美國，子癇前期是導致母體發病率和病死率的第二大原因。2005年，耶魯大學的一個研究組對37061名產婦進行跟蹤調查，發現被診斷為子癇前期的產婦產后病死率大大高于正常產婦，其中多數死于心血管疾病［1］。子癇前期發生的早晚也影響到該疾病的發展及預后。Ingrid等［2］研究發現早發型重度子癇前期的孕婦再次妊娠患子癇前期的概率高于正常孕婦，并且再發心血管疾病的風險要高很多。關于子癇前期的發病機制目前還不是很清楚，也沒有統一的標準，流行病學調查發現了很多關于子癇前期的高危因素:慢性高血壓、慢性腎炎、糖尿病、抗磷脂綜合征、多胎妊娠、妊娠期高血壓病史及家族史、初產婦、年齡＜18歲或＞40歲、營養不良、社會經濟狀況低等。現就研究較多形成學說觀點及新出現的研究課題做一綜述，供研究者及臨床醫生參考。

一、胎盤缺血及氧化應激學說

劉慧姝等［3］認為子癇前期的發展有兩個階段，臨床前期和臨床期，在臨床前期中表現為胎盤形成不良或者稱為胎盤淺著床，這時候母體不出現明顯的臨床癥狀，在疾病的第二階段中由于胎盤進一步缺血缺氧引起母體的一些癥狀，比如高血壓、蛋白尿、凝血功能異常及肝功能異常，研究表明了氧化應激影響了胎盤的功能，胎盤缺氧會刺激可溶性血管內皮生長因子受體(sFlt－1)的過度產生，這種物質可以結合血管內皮生長因子(VEGF)和胎盤生長因子(PIGF)，起到抗血管形成以及抗內皮細胞存活的作用。最終結果是阻斷 VEGF 的生物學活性［4，5］。

很多研究表明，在子癇前期患者的胎盤或者血清中sFlt－1的表達水平增加，并顯示其主要表達于胎盤絨毛合體滋養細胞、間質細胞、血管內皮細胞的胞質，Nagamatsu等［6］證實了在滋養細胞培養中，氧含量從20%到8%再到2%，引起sFlt－1蛋白及mRNA表達的增加。陳茜等［7］通過使用半定量反轉錄聚合酶鏈反應技術測定25例子癇前期患者和15例正常孕婦胎盤中的sFlt－1mRNA的水平，發現在正常孕婦、輕度和重度子癇前期患者的胎盤中sFlt－1mRNA均有表達，但在子癇前期患者中的表達水平高于正常者，且隨著疾病的加重sFlt－1mRNA的水平升高。子癇前期患者所出現的高血壓、蛋白尿可能在某程度上與循環中的sFlt的增多有關［8］。胎盤缺血會導致胎盤形成過程中子宮螺旋動脈重塑不夠，導致絨毛間隙間斷性供血。目前的研究認為，氧化應激反應時子癇前期－子癇的基本病理生理變化階段，已有將氧化應激相關標志物如轉鐵蛋白、甘油三酯、游離脂肪酸及維生素A、維生素E等作為子癇前期發病預測指標。

二、血管內皮受損學說

以前學者都認為子癇前期的發生的重要環節就是血管內皮的損傷，而近年來認為子癇前期不僅僅只是內皮疾病，但是內皮損傷學說可以部分解釋子癇前期的發生，該過程的中心環節就是血管內皮生長因子及胎盤生長因子的產生減少，Olav Lapair等［9］認為SFlt－1和PIGF可以作為子癇前期的檢測生化指標，可以作為判定疾病嚴重程度的輔助手段。很多因素會引起血管內皮損傷，比如細胞毒性物質和炎癥介質如腫瘤壞死因子、白細胞介素、氧自由基、過氧化脂質、低密度脂蛋白等，血管內皮受損之后相關舒張因子就會增多，而收縮因子就會減少，有研究表明子癇前期中血管緊張素及血栓素A2產生增加，而前列環素分泌減少，這樣就會造成血管收縮和血管舒張因子之間的不平衡，就會導致高血壓以及腎功能異常的發生。

三、免疫學說

從某種意義上講妊娠是一種自然同種異體移植，在胎盤的形成過程中，存在母體子宮蛻膜自然殺傷細胞和絨毛外的滋養層細胞的相互作用，從而引起子宮動脈的重塑過程，胎兒在妊娠期內不受排斥就是因為胎盤的免疫屏障作用。林其德等研究發現子癇前期患者的螺旋動脈出現急性粥樣硬化病變和纖維素樣壞死及血管周圍可見淋巴細胞浸潤，并且患者血管壁上有明顯的免疫球蛋白(IgM)和補體(C3)沉積［10］。在子癇前期中，侵入性絨毛膜滋養細胞不能充分進入母體的血液供應層，因此不能激發必要的免疫保護作用，子癇前期被認為就是母體免疫系統對于外來的胎兒遺傳物質的排斥反應，母體辨認出胎兒父性人淋巴細胞抗原(HLA)，從而產生抗原抗體反應，研究發現腫瘤壞死因子及白細胞介素會使血液中血小板源性生長因子、內皮素等含量增加，引起毛細血管高凝和高的通透性，由于上述變化導致了高血壓的發生。

四、遺傳學說

妊娠期高血壓疾病很多具有家族史，可能存在某種易感基因。研究也顯示母體和胎兒間的遺傳易感性和基因間的相互作用與疾病的發生有密切聯系，但它不依賴單一的母體或胎兒基因，目前也有研究提出了很多候選基因并對它們的單核苷酸多態性進行了分析，已經被研究的基因有線粒體基因、腫瘤壞死因子基因、凝血因子、亞甲基四氫葉酸還原酶基因、脂蛋白脂肪酶基因、內皮型一氧化氮基因、血管緊張素基因等等，林其德對此有比較詳盡地綜述，但無一被證實為易感基因［11］。

五、胰島素抵抗學說

很早就發現子癇前期的發病機制涉及到胰島素抵抗，子癇前期婦女體內的糖代謝發生異常，糖尿病也被列為子癇前期的高危因素，性激素結合球蛋白(SHBG)是一種由肝臟產生的和雌激素、雄激素相關的糖蛋白，胰島素抑制了SHBG，還導致了NO合成減少及脂質代謝紊亂，影響了前列腺素的合成，使得外周血管的阻力增加，使血壓升高［12］。

六、營養不良學說

對于高危的妊娠婦女給予補鈣以及維生素C和維生素E的使用也有效地減少了疾病的發生率，缺乏維生素C可增加子癇前期發病的危險性，但是目前仍然缺乏大樣本的研究。

七、炎癥學說

最新的很多研究發現在子癇前期患者的血清以及胎盤中一些炎性標志物的水平表達增高，與對照組相比是存在統計學差異的，表明子癇前期的發生發展與長期的炎癥刺激是分不開的［13］。炎性因子有很多，其中最為典型的就是急性期反應產物——C反應蛋白。沈方方等［14］通過檢測39例中晚期正常妊娠及46例同期住院妊高癥孕婦的C反應蛋白以及24h尿蛋白，研究發現妊高癥孕婦的C反應蛋白較正常妊娠孕婦高，差異具有統計學意義，并且C反應蛋白的水平與24h尿蛋白的量呈正相關。研究［15］表明在早發型子癇前期患者體內顯著升高的C反應蛋白可也許可以預測子癇前期的預后，但是對于子癇前期的發生沒有明顯的臨床意義，因為在正常妊娠婦女體內C反應蛋白的水平也會升高，這樣就不能滿足作為預測指標的一大先決條件。Derzsy等［16］也有相似的見地。除了C反應蛋白外，還有很多炎性因子被學者們研究過，其中包括腫瘤壞死因子，白細胞介素、核轉錄因子－κB、熱休克蛋白家族類，這些也是比較突出的促炎性因子，其水平在很多炎性反應過程中都有顯著升高。李薛鵬等［17］通過檢測子癇前期孕婦和正常妊娠的孕婦胎盤中NF－κB的表達水平，發現兩者具有顯著性差異，并且NF－κB的表達水平和疾病的嚴重程度呈正相關。胡麗麗等［18］以及朱雅文等［19］通過不同的研究方法都得出了同樣的結論，國內外還有很多關于炎性因子和子癇前期的研究，比如熱休克蛋白70、白細胞介素6、白細胞介素10、白細胞介素18、YKL－40等，提出這些因子對于子癇前期的預測會有幫助。炎癥學說和以上提出的子癇前期其他病因學說也并不矛盾，并且存在聯系。Jabbour等［20］認為子癇前期患者體內的炎癥改變涉及先天性免疫應答，并且和血管內皮細胞的損傷密切相關。

一直以來，在子癇前期的病因及發病機制的研究過程中，焦點一直聚焦于胎盤上，認為胎盤的作用比較關鍵，和胎兒沒有太大關系，因為子癇前期是可以發生在葡萄胎患者身上的，認為治療子癇前期和子癇的最直接最根本的方法就是娩出胎兒，取走胎盤，而胎盤的功能及血管活性物質之間的不平衡在子癇前期的發病機制中其實是不矛盾的，這項理論已經在很多臨床對照試驗中被證實了。

對于子癇前期的病因還一直處于研究之中，到目前為止，還沒有能夠找到一個特異性和敏感性都較高的預測指標，但是現在研究發現，子癇前期和炎癥的關系比較密切，炎性因子的作用顯得越來越重要，各種影響因子之間及各種病因學學說之間都是相互交叉的，Jeffrey等對此有比較詳盡的綜述，那些升高的炎性因子也許會成為特異性的檢測指標，對子癇前期的診斷及治療帶來較好的幫助。

1 Funai EF，F riedlander Y，PaltielO，et al．Long－term mortality after preeclampsia［J］．Epidemiology，2005，16(2):206 － 215

2 Ingrid PM，Gaugler－Senden．Severe，very early onset preeclampsia:Subsequent pregnancies and future parental cardiovascular health［J］．European Journal of Obstetrics＆Gynecology and Reproductive Biology，2008，140(2):171 －177

3 劉慧姝，張紅霞．子癇前期的病因學新進展［J］．實用醫學雜志，2006，22(23):2705 －2706

4 Shibuya M．Vaseular endotIlelial growth factor(VEGF)－receptor2:its biologal functions，major signaling pathway，and specific ligand VEGF－ E［J］．Endothelium，2006，13(2):63 －69

5 Shibuya M．Dliferential roles of vascular endothelial growth factor receptor－1 and receptor－ 2 in angiogenesis［J］．J Bionhem Mol Biol，2006，39(5):469 －478

6 Nagamatsu T，Fujii T，Kusumi M，et al．Cytotrophoblasts upregulate soluble fms—like tyrosine kinasel expression under reduced oxygen:all implication for the placental vascular development and the pathophysiology of preeclampsia［J］．Endocrinology，2004，145(11):4838－4845

7 陳茜，陳漢平．sFIt一1 mRNA在子癇前期患者胎盤中的表達［J］．中國優生與遺傳雜志，2008，16(5):54－55

8 Chelbi ST，Vaiman D．Genetic and epigenetic factors contribute to the onset of preeclampsia［J］．Molecular and Cellular Endocrinology，2008，282:120 －129

9 Lapaire O，Shennan A．The preeclampsia biomarkers soluble fmslike tyrosine kinase－1 and placental growth factor:current knowledge，clinical implications and future application［J］．Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，151(2):122 －129

10 林其德，潘家驤，金新娟．妊高征子宮螺旋形小動脈免疫病理觀察［J］．中華婦產科雜志，1992 ，27(4):209－211

11 林其德．子癇前期子癇病因及發病機制的研究進展［J］．中國實用婦科與產科雜志，2004，20(10):577 －579

12 Wolf M，Sandler L，Munoz K，et al．First trimester insulin resistance and subsequent preeclampsia:a prospective study［J］．Clin Endocrinol Metab，2002，87(4):1563 －1568

13 Lilyan W．Sersam:inflammatory markers in preeclampsia and related conditions［J］．Brief Communications，2008:69 － 70

14 沈方方．妊娠高血壓患者C反應蛋白與尿蛋白水平分析［J］．現代中西醫結合雜志2008，17(23):3620－3621

15 Stenczer B，Rigo J，Prohaszka Z．Early － pregnancy multiple serum markers and second－trimester uterine artery Doppler in predicting preeclampsia．［J］．Obstet Gynecol，2010，115(6):1233 －1241

16 Derzsy Z，Prohaszka Z．Activation of the complement system in normal pregnancy and preeclampsia［J］．Mol Immunol，2010，47(7 ～ 8):1500－1506

17 李薛鵬，曲鑫．核轉錄因子－kappa B在妊娠高血壓綜合征患者胎盤組織中的表達［J］．中國婦幼保健，2007，22(5):659 －660

18 胡麗麗，張曦．重度子癇前期患者胎盤組織中NF－κB和PDGF的表達及意義［J］．中國婦產科雜志，2009，10(3):193 －195

19 朱雅文，耿正惠．NF－κB在妊娠期高血壓疾病發病中的作用［J］．醫藥論壇雜志，2005，26(3):10 －12

20 Jabbour1 HN，Sales KJ．Inflammatory pathways in female reproductive health and disease［J］．Reproduction，2009，138:903 －919