中藥抗流感病毒的實驗研究進展

陳 穎， 洪營東

(成都中醫藥大學， 四川 成都 610075)

流行性感冒(influenza，簡稱流感)是由流感病毒(influenza virus)引起的具有高度傳染性的急性呼吸道疾病。流感對人類健康的危害十分巨大，主要表現在其頻繁發生流行、傳播迅速、人群普遍易感、發病人數眾多等方面，以及其可以引起嚴重的并發癥。因此流感的防治工作十分重要。

1 現代醫學對流感病毒的防治方法

目前接種流感疫苗是預防流感最有效的措施。全病毒疫苗具有良好的有效性和安全性，接種有效率可達60%～90%；亞單位疫苗接種后出現的免疫反應弱于全病毒疫苗；接種活疫苗可以獲得對不同流感病毒的交叉免疫力。但由于流感病毒表面糖蛋白(主要是血凝素HA和神經氨酸酶NA)經常發生抗原性變異，而疫苗的研究往往滯后于新病毒株的產生，這使得病毒能成功逃避宿主的免疫保護，且疫苗對無、弱免疫應答的老人和嬰幼兒的保護作用很小，給流感的預防帶來極大的困難[1]。

現代醫學對流感的治療主要包括兩方面，一是對癥治療，如應用解熱鎮痛藥、緩解鼻黏膜充血藥、止咳祛痰藥、防治繼發細菌性感染藥等；二是抗病毒治療，在發病48 h以內試用效果才好，主要包括以下幾個類型的藥物：(1)神經氨酸酶抑制劑：代表藥物為奧司他韋(oseltamivir，達菲)和扎那米韋(zanamivir)[2～4]。但近年來，已有不少流感病毒對神經氨酸酶抑制劑耐藥的報道；神經氨酸酶抑制劑還有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸不適、頭痛、頭暈、失眠、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等不良反應；對12歲以下兒童應慎用神經氨酸酶抑制劑；另外本品及其代謝產物可由乳汁分泌，妊娠及哺乳婦女需慎用；慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘者應用扎那米韋后有可能出現支氣管痙攣和肺功能降低，因此，老年人、患有哮喘、慢性呼吸道疾病者、不穩定性慢性疾病者、免疫功能不全者、阻塞性肺病者應慎用。(2)離子通道M2阻滯劑：代表藥為金剛烷胺(amantadine)[5]和金剛乙胺(rimantadine)[6]。但是此類藥物僅僅作用于病毒的M2蛋白(M2蛋白具有離子通道作用)。由于乙型流感病毒不具有M2蛋白，因此，金剛烷胺和金剛乙胺對B型流感病毒無效，并且易產生耐藥性，并有失眠、焦慮、注意力不集中、反胃等副作用。(3)阻止病毒核酸的復制：代表藥為利巴韋林(ribavirin)即病毒唑。但已有報道利巴韋林可引起過敏、過敏性休克、全身出血并導致播散性血管內凝血(DIC)、再障樣貧血、心血管系統及胃腸道等不良反應。(4)阻止病毒信使RNA翻譯藥：代表藥為干擾素(IFN)。但干擾素可引起白細胞、血小板減少等[7]。

由于流感防治過程中的種種困難，人們把目光轉向祖國醫學。

2 中藥抗流感病毒的實驗研究

2.1 抗流感病毒單味藥及其有效成分的研究 板藍根：楊海霞等[8]實驗結果顯示板藍根提取液與病毒作用后，能直接滅活病毒。胡興昌等[9]體外抑制試驗結果表明：板藍根凝集素對流感病毒具有顯著的直接殺滅作用和預防作用及較好的治療作用。柏健等[10]研究認為板藍根抗流感病毒主要是預防作用，其成分可能是經過代謝后發揮抗流感病毒作用的。金明哲等[11]研究也證明板藍根具有明顯增強小鼠免疫功能的作用，板藍根提取液對提高小鼠紅細胞免疫功能作用顯著，具有一定的抗流感病毒功能。

魚腥草：楊慧等[12]研究認為魚腥草有抗甲1型流感病毒誘導狗腎細胞(MDCK)細胞凋亡的作用，阻斷了病毒的復制。張薇等[13]研究顯示：新鮮野生紫色莖魚腥草提取的揮發油對流感病毒表現有抑制作用。李文等[14]將魚腥草的提取物進行體外抗病毒實驗，結果顯示：魚腥草揮發油對甲、乙型流感病毒均呈現一定的抑制效果，并且是通過破壞病毒包膜而抑制、殺傷流感病毒的。魚腥草注射液對感染流感病毒的小鼠有良好的抗甲型流感病毒的效果[15]。

牛蒡子：體外實驗證明牛蒡子提取物可直接抑制甲型流感病毒FM1的活性[16]。高陽等[17]實驗研究結果提示：牛蒡子苷元能直接抑制或滅活流感病毒，使其產生較強的體外抗甲型流感病毒作用。體內實驗顯示，牛蒡子甙元對小鼠流感病毒性肺炎有顯著治療作用；對體內感染流感病毒小鼠的死亡保護作用[18]。

羌活：羌活提取物防治流感病毒性肺炎實驗顯示，其超臨界二氧化碳提取物能有效降低流感病毒感染小鼠的死亡率，能直接殺滅小鼠肺內的流感病毒，降低肺內流感病毒的血凝滴度和感染力，中、高劑量對流感病毒的殺滅作用均優于病毒唑和雙黃連口服液，高劑量組對病毒感染小鼠的死亡保護作用優于西藥，較好地改善了由病毒導致的組織病理學變化[19]。

黃芪：黃芪具有廣譜的抗病毒作用，能有效保護小鼠免受流感病毒的感染[20]。Nagai等[21]證實黃芪A6組分(主要為黃酮類)有較強的抑制流感病毒作用，其機制為影響流感病毒胞膜功能以及影響病毒對敏感細胞的吸附和穿入過程。李麗婭等[22]研究表明，黃芪多糖溶液對小鼠流感病毒性肺炎有顯著治療作用；能抑制流感病毒增殖，能延長流感病毒感染的小鼠生存時間[23]。

兒茶：實驗結果顯示：兒茶提取物的細胞毒性較低，可有效抑制甲型流感病毒感染細胞；在一定范圍內可明顯抑制甲型流感病毒在雞胚內的增生；直接與甲型流感病毒作用后可抑制病毒血凝效價。提示：兒茶提取物具有很好的抗甲型流感病毒的作用[24]。

黃芩：初正云等[25]研究證明黃芩苷對小鼠肺內的流感病毒有一定的清除作用。黃芩苷體外對流感甲型病毒感染有抑制細胞病變的作用[26]。吳修華等[27]研究顯示口服黃芩素具有良好的體內抗甲1型流感病毒作用及死亡保護作用。

飛龍掌血：郝小燕等[28]發現飛龍掌血的抗流感病毒作用，并證實該藥還有預防病毒入侵的作用。研究表明飛龍掌血有較強的抑制病毒復制的活性，且成量效正相關的關系[29]。

香薷：嚴銀芳等[30]發現石香薷揮發油具有抗流感A型病毒的作用，對小鼠流感病毒性肺炎有明顯的治療作用。

2.2 抗流感病毒復方及其有效成分的研究 銀翹散：Kobayashi等[31]研究表明，銀翹散治療流感病毒感染小鼠，能使生存時間延長、生存率提高，說明銀翹散有抗流感病毒作用。銀翹散可改善流感病毒引起的小鼠肺炎癥狀，延長生命率，對甲1型流感病毒感染小鼠有死亡保護作用，對病毒性感冒顯示了較好的療效[32]。肖錦仁等[33]比較研究了銀翹散3種劑型——銀翹散合煎劑、分煎劑和顆粒劑的體內外抗流感病毒作用，體外抗病毒實驗結果表明，這3種劑型均有直接抗流感病毒作用，體內抗病毒試驗結果表明：銀翹散3種劑型均有不同程度降低流感病毒感染小鼠肺指數的作用。石鉞等[34]報道銀翹散具有良好的抗流感病毒作用，從銀翹散抗流感病毒有效部分群中分離得到6種黃酮類成分，證實這些成分具有抑制流感病毒唾液酸酶的活性和抑制膜融合作用，可能是銀翹散抗流感病毒作用的主要物質基礎之一。銀翹散中最具活性的成分牛蒡子素和甘草甜素分別應用時，其抗病毒作用弱于銀翹散，提示銀翹散的各種成分在抗病毒方面可能有協同作用[35]。

麻杏石甘湯：麻杏石甘湯水提取液及醇提取液有降低發熱家兔體溫的作用；降低流感病毒感染小鼠死亡率的作用[36]。麻杏石甘湯對雞胚內A型流感病毒增殖具有抑制作用；具有促進A型流感病毒感染小鼠IFN-γ的分泌，調整流感病毒感染小鼠T細胞亞群的百分率，改善機體的免疫應答的功能[37]。實驗結果顯示：由麻杏石甘湯加味制成的清肺飲可降低流感病毒感染小鼠死亡率，延長小鼠生存時間，降低肺指數，并可抑制流感病毒在小鼠肺中復制[38]。

升降散：升降散水煎劑能明顯的抑制流感病毒在雞胚內的增殖；促進小鼠巨噬細胞對剛果紅的吞噬，提高小鼠的非特異性免疫力[39]。升降散還能明顯降低受感染小鼠肺組織中的病毒滴度，抑制流感病毒在鼠肺組織中的增殖[40]。

葛根湯：Kurokawa M[41]研究發現，葛根湯可推遲流感病毒感染小鼠體重下降，促進下降的體重提前恢復正常，拮抗肺的變性并具解熱作用。進一步研究表明，葛根湯可增強干擾素的活性，抑制酸性白細胞介素(IL-1α)的產生，通過調節機體抗流感感染的免疫病理反應而間接作用于病毒的復制。

蒿芩清膽湯：莫日根等[42]采用雞胚培養法測定了蒿芩清膽湯對3種流感病毒的抑制作用。實驗結果顯示：蒿芩清膽湯對雞胚無毒副作用；對甲、乙型流感病毒均有抑制作用。

3 小結

祖國醫學在流感的防治方面早有記載，并積累了豐富的經驗，優勢較明顯，主要表現在：(1)中草藥來源于大自然，藥源廣泛，對人體無毒或毒性和不良反應較小，且價格低廉。(2)抗病原微生物譜廣，特別是其中的一部分中草藥不但具有廣譜抗病毒作用，而且具有廣譜抗菌作用。這與僅有抗病毒作用的西藥和僅有抗菌作用的抗生素迥然不同。(3)在抗病毒和抗菌作用方面，病原微生物對中草藥特別是復方不易產生耐藥性。且有些中草藥間還顯示出了協同作用。(4)具有抗病毒、抗菌作用的大部分中草藥，還有調節機體免疫功能的作用[43]。因此，中醫藥在防治流感方面具有獨特的優勢和廣闊的發展前景。

[1]Sherif B Mossad.Influenza update 2007-2008：vaccine advances，pandemic preparation[J].Cleveland Clinic Journal of Medicine，2007，74：889～894.

[2]IR McNicholl，JJ McNicholl.Neuraminidase inhibitors：zanamivir and oseltamivir[J].Ann.Pharmacother，2001，35：57～70.

[3]Anne Moscona.Neuraminidase Inhibitors for Influenza[J].N.Engl.J.Med.，2005，353：1363～1373.

[4]Karen MC，Caroline MP.Oseltamivir：a review of its use in influenza[J].Drugs，2001，61：263～283.

[5]KG Nicholson，MJ Wiselka.Amantadine for influenza A[J].BMJ，1991，302：425～426.

[6]CS Conner.Ribavirin[J].Ann.Pharmacother，1984，18：137～138.

[7]Kenya Honda，Hideyuki Yanai，Akinori Takaoka，et al.Regulation of the type I IFN induction：a current view[J].Int.Immunol.，Nov 2005，17：1367～1378.

[8]楊海霞，李曉眠.板藍根提取液體內抗流感病毒作用的研究[J].天津醫科大學學報，2007，13(1)：19～22.

[9]胡興昌，鄭偉強.板藍根粗提液抑制流感病毒的實驗研究[J].上海師范大學學報(自然科學版)，2003，32(1)：62～65.

[10]柏健.板藍根抗病毒活性部位的篩選研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2007，18(1)：12～14.

[11]金明哲，任東鮮，孟繁平，等.板藍根對機體免疫功能及流感病毒FM1的作用[J].時珍國醫國藥，2007，17(2)：394～396.

[12]楊慧，李劍琦，楊斌，等.魚腥草抗甲Ⅰ型流感病毒誘導細胞程序化死亡的初步研究[J].江西醫藥，2006，41(12)：960～961.

[13]張薇，盧芳國，潘雙銀，等.魚腥草中揮發油的提取分析及其抗菌抗病毒作用的研究[J].實用預防醫學，2008，15(2)：312～316.

[14]李文，王少軍，嚴敏，等.魚腥草提取液抗流感、腮腺炎病毒效果觀察[J].預防醫學文獻信息，1999，5(4)：347～348.

[15]郝莉，楊奎.魚腥草注射液抗甲型流感病毒實驗研究[J].中國中醫急癥，2007，16(6)：713.

[16]王雪峰.牛蒡子提取物體外抗甲型流感病毒FM1株的實驗研究[J].中醫研究，2007，20(6)：20.

[17]高陽，董雪，康廷國，等.牛蒡苷元體外抗流感病毒活性[J].中草藥，2002，33(8)：724～726.

[18]楊子峰.牛蒡子甙元體內抗甲1型流感病毒作用的研究[J].中藥材，2005，28(11)：1012～1014.

[19]郭晏華，沙明，孟憲生，等.中藥羌活的抗病毒研究[J].時珍國醫國藥，2005，16(3)：198～199.

[20]洪庚辛.黃芪水提物的促智作用[J].中國中藥雜志，1994，19(11)：687.

[21]Nagai T，Moriguchi R，Suzuki Y，et al.Mode of action of the anti-influenza virus activity of plant flavonoid，5，7，4’-Trihydroxy-8-methoxyflavone，from the roots of scutel lariabaicalensis[J].Antiviral Res，1995，26(1)：11.

[22]李麗婭，凌秋，崔洪波，等.黃芪多糖抗流感病毒的試驗研究[J].中國中醫藥科技，2002，9(6)：354～355.

[23]王斌，陳敏珠.黃芪總苷抗關節炎作用及其機制[J].中國藥理學通訊，1999，16(4)：12～13.

[24]趙文明，鄭群，劉振龍，等.兒茶提取物抗甲型流感病毒作用的實驗研究[J].首都醫科大學學報，2005，26(2)：167～170.

[25]初正云，初明，滕宇.黃芩苷體內抗流感病毒作用[J].中國中藥雜志，2007，32(22)：2413.

[26]高雷，陳鴻珊.黃芩苷體外對流感病毒、單純皰疹病毒和柯薩奇病毒的抑制作用[J].中國新藥雜志，2008，7(6)：474.

[27]吳修華，劉妮，楊麗，等.黃芩素體內抗甲型流感病毒作用的研究[J].廣州中醫藥大學學報，2009，26(2)：157～159.

[28]郝小燕，彭琳，葉蘭，等.飛龍掌血生物總堿抗炎鎮痛作用的研究[J].中西醫結合學報，2004，2(6)：450.

[29]栗世鈾，喬延江，肖培根，等.飛龍掌血抗A型流感病毒活性的鑒定[J].中國中醫藥雜志，2005，13(30)：998～1000.

[30]嚴銀芳，陳曉，楊小清，等.石香薷揮發油抗流感病毒活性成分的初步研究[J].青島大學醫學院學報，2002，38(2)：155.

[31]Kobayashi M，Davis S M，Utsunomiya T，et a1.Antiviral effect of gingyo-san，a traditional Chinese herbal medicine，on influenza A2 virus infection in mice[J].Am J Chin Med，1999，27(1)：53.

[32]楊子峰，黃碧松，劉妮，等.銀翹散抗甲1型流感病毒作用的實驗研究[J].中國熱帶醫學，2005，5(7)：1423～1425.

[33]肖錦仁，吳紅娟，郭昱，等.不同劑型銀翹散抗菌、抗病毒作用的研究[J].湖南中醫學院學報，2003，23(1)：15～17.

[34]石鉞，石任岳，劉斌，等.銀翹散抗流感病毒有效部位群中黃酮類成分研究[J].中國中藥雜志，2001，26(5)：320.

[35]余文海.中藥銀翹散對小鼠流感A2病毒感染的抗病毒作用[J].國外醫學·中醫中藥分冊，2000，22(5)：292～293.

[36]張仲海，王勝春，王汝娟，等.麻杏石甘湯不同方法提取液對發熱模型及抗病毒作用的影響[J].第四軍醫大學學報，1997，18(6)：522～524.

[37]盧芳國，田道法，朱應武，等.麻杏石甘湯對A型流感病毒感染小鼠免疫功能的影響[J].中華中西醫臨床雜志，2004，4(6)：725～727.

[38]歐敏，杜懷棠.清肺飲抗小鼠流感病毒性肺炎的實驗研究[J].中華實驗和臨床病毒學雜志，1996，10(4)：381.

[39]劉培民.升降散抗流感病毒的實驗研究[J].山東中醫大學學報，2001，25(1)：43～45.

[40]李際強，張奉學，符林春，等.升降散在體外抗甲型流感病毒的作用與對病毒血凝滴度的影響[J].中醫藥學刊，2003，21(2)：217～218.

[41]王金華.葛根湯治療流感的藥效評價[J].國外醫學·中醫中藥分冊，2000，22(1)：32～33.

[42]莫日根，韓雪梅，新燕，等.蒿芩清膽湯抗流感病毒的實驗研究[J].中醫研究，2005，18(5)：16.

[43]馬振亞.中藥抗病毒抗菌作用研究[M].北京：中國醫藥科技出版社，2005：3.