復(fù)元膠囊對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的療效及機(jī)制

江 艷 李榮亨 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 40006)

目前臨床上對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)的治療除了對(duì)癥、緩解癥狀及少數(shù)情況下行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)外，尚缺乏有效的方法。西醫(yī)采用非甾體抗炎藥、軟骨保護(hù)劑、抗氧化藥物、局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及外科手術(shù)等多種治療方法，但這些治療方法或者副作用大、或者價(jià)格昂貴，且遠(yuǎn)期療效不肯定。中醫(yī)藥療法可標(biāo)本兼顧，整體局部并治，較之西藥只緩解局部癥狀確有獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，為治本之道。透明質(zhì)酸(HA)是關(guān)節(jié)滑液和軟骨基質(zhì)的重要成分，不僅可與蛋白多糖相互作用以維持軟骨組織的完整性，還可限制炎性介質(zhì)釋放與擴(kuò)散，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起到分子屏障的保護(hù)作用。本研究觀察復(fù)元膠囊治療KOA的臨床療效、安全性及相關(guān)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 病例資料 重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科門診2006年1月至2006年10月確診為KOA肝腎不足、筋脈瘀滯證的病人共60例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，按就診順序分為治療組和對(duì)照組。治療組及對(duì)照組性別、年齡、治療前病程、治療前主癥、次癥分級(jí)頻數(shù)、X線分級(jí)頻數(shù)的比較無(wú)差異(P＞0.05)，治療前ISOA積分分級(jí)頻數(shù)比較無(wú)差異(P＞0.05)。參照美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1995年修訂的膝骨關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 服藥方法 治療組：復(fù)元膠囊每次5粒，每日3次，飯前溫開(kāi)水送服。4 w為一療程，共服用3療程。對(duì)照組：仙靈骨葆膠囊每次服3粒，每日2次，飯前溫開(kāi)水送服。4 w為一療程，共服用3療程。病人在試驗(yàn)期間禁止應(yīng)用激素類藥物和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥，禁用與本試驗(yàn)同類及其他相關(guān)的藥物。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

1.3.1 KOA嚴(yán)重性指數(shù)(ISOA)選用Lequesne的OA嚴(yán)重性和活動(dòng)性指數(shù)評(píng)估法，對(duì)所觀察的病情采用ISOA進(jìn)行評(píng)分。

1.3.2 KOA癥狀分級(jí)與計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)，將各病狀主癥(征)分為0～Ⅲ級(jí)，分別按0、2、4、6 分計(jì)分;次癥(征)分為 0 ～ Ⅲ級(jí)，分別按0、1、2、3分計(jì)分;各主、次癥(征)的計(jì)分之和為KOA的病狀總積分。

1.3.3 安全性指標(biāo) (1)一般體檢項(xiàng)目，包括脈搏、呼吸、心率、血壓等;(2)血常規(guī)(RBC、HGB、WBC、PLT);(3)尿常規(guī)(PRO、ERY);(4)大便常規(guī)+隱血試驗(yàn);(5)肝功能(TB、ALT、AST);(6)腎功能(BUN、Cr);(7)不良反應(yīng)。

1.4 有效率比較 以尼莫地平法即〔(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%〕來(lái)計(jì)算治療前后臨床癥狀積分變化情況。根據(jù)治療前后癥狀量化積分的變化情況，判定療效。

1.5 血清HA的檢測(cè) 收集治療前后的血清，血清HA的檢測(cè)根據(jù)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)均在SPSS10.0軟件上處理完成。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組治療前后變化用成組t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，分級(jí)記分采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit分析。

2 結(jié)果

2.1 治療前后ISOA積分比較 治療組、對(duì)照組治療后ISOA積分分級(jí)均與治療前有顯著差異(P＜0.05)，治療組與對(duì)照組治療前后分別比較均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后ISOA積分分級(jí)頻數(shù)比較

2.2 治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療組、對(duì)照組治療后主、次要癥狀積分與治療前比較均顯著下降(P＜0.05);組間比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療組、對(duì)照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(s)

表2 治療組、對(duì)照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(s)

治療后主要癥狀 夜間疼痛 2.80±1.71 3.27±1.861)3.27±1.86 0.80±1.001)癥狀 治療組治療前 治療后對(duì)照組治療前晨起疼痛 2.87±1.36 2.08±1.361)2.87±1.36 0.93±1.141)行走疼痛 3.27±1.44 2.93±1.551)2.93±1.55 0.87±1.141)站立疼痛 2.67±1.42 2.47±1.141)2.47±1.14 1.00±1.141)脛軟膝酸 2.80±1.13 2.80±1.351)2.80±1.35 0.80±1.131)形寒肢冷 3.07±1.55 2.67±1.841)2.67±1.84 0.67±0.961)次要癥狀 局部壓痛 1.63±0.81 1.53±0.971)1.53±0.97 0.47±0.571)關(guān)節(jié)腫脹 1.00±0.74 0.83±0.751)0.83±0.75 0.33±0.481)行走困難 0.97±0.81 1.03±0.811)1.03±0.81 0.53±0.571)關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙 1.20±0.92 0.93±0.741)0.93±0.74 0.50±0.631)肢體肌肉萎縮 0.73±0.74 0.87±0.861)0.87±0.86 0.43±0.571)

2.3 總有效率比較 治療結(jié)束后，治療組臨床控制1例，顯效12例，有效14例，無(wú)效3例，總有效率為90.00%，對(duì)照組臨床控制1例，顯效10例，有效15例，無(wú)效4例，總有效率為86.67%。經(jīng)Ridit統(tǒng)計(jì)分析，兩組臨床療效比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

2.4 血清HA的表達(dá)變化 治療前治療組、對(duì)照組血清HA水平較健康組高〔(186.92±43.58)、(177.54±39.71)vs(76.38±22.14)，P＜0.05〕;治療后治療組和對(duì)照組血清HA水平較治療前低顯著性差異〔(114.31±21.02)、(121.27±18.65)，P ＜0.05〕，組間比較無(wú)顯著差異(P ＞0.05)。

2.5 不良反應(yīng) 在服藥過(guò)程中，5例出現(xiàn)晨起后口干，藥物減量1/3～1/2后癥狀消失。無(wú)1例出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、血尿及水腫等癥狀。治療組服藥后檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(TB、AST、ALT)、腎功能(Bun、Cr)均無(wú)異常變化。

3 討論

KOA發(fā)病原因復(fù)雜，其中肝腎虧損、氣血不足是其本，故應(yīng)重視補(bǔ)肝腎益氣血，風(fēng)寒濕邪侵襲，瘀血阻滯為其標(biāo)，故應(yīng)佐以祛風(fēng)散寒，除濕通絡(luò)。治療應(yīng)著重于標(biāo)本兼治、全身治療，充分發(fā)揮中醫(yī)藥整體調(diào)控優(yōu)勢(shì)。

復(fù)元膠囊主要組成藥物有淫羊藿、鹿茸、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、黃芪、生曬參、丹參、川芎等。全方具有滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋健骨、益氣活血、舒筋通絡(luò)功效。現(xiàn)代學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方藥可以通過(guò)多種途徑防治骨關(guān)節(jié)炎，其中楊平林等〔1〕通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥能降低血清、關(guān)節(jié)軟骨及滑膜NO水平，延緩KOA組織學(xué)改變進(jìn)程，阻止本病的發(fā)生發(fā)展。黃濤等〔2〕以活血化瘀為主的活血止痛湯治KOA，能改善骨內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)和血液流變性，能顯著降低全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和血漿纖維蛋白含量，從而達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、防治KOA的目的。現(xiàn)代藥理研究表明鹿茸多肽可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA及Ⅱ型膠原的合成，而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖〔3〕;適宜濃度的人參皂苷Rg1與Rb1對(duì)軟骨細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。骨碎補(bǔ)總黃酮可顯著減輕軟骨病變，改善軟骨細(xì)胞的功能，推遲細(xì)胞退行性變，從而具有較強(qiáng)的抗KOA作用，降低骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率〔4〕。黃芪有促進(jìn)體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞分泌GAG及Ⅱ型膠原蛋白的作用〔5〕。黃芪總苷還有抗關(guān)節(jié)軟骨損傷作用，其機(jī)制可能與清除氧自由基有關(guān)〔6〕。丹參可抑制血小板集聚，增加紅細(xì)胞變形能力，影響凝血因子，降低血漿黏度，促進(jìn)纖維蛋白溶解而抗血栓。同時(shí)丹參酮有抗菌作用，能促進(jìn)組織修復(fù)與再生，改善微循環(huán)和血液流變學(xué)，使局部血供增多〔7〕。丹參還可作用于軟骨細(xì)胞，抑制軟骨降解〔8〕。川芎嗪具有活血化瘀、擴(kuò)張動(dòng)脈、改善微循環(huán)、降低血黏度、抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用〔9，10〕。

HA是KOA等關(guān)節(jié)病的潛在生物標(biāo)志物之一，關(guān)節(jié)滑液和血液HA水平可反映關(guān)節(jié)滑膜合成代謝水平〔11〕，并可提示疾病的預(yù)后。有文獻(xiàn)報(bào)道，臨界組患者雖然關(guān)節(jié)X線檢查無(wú)明顯異常，但其血清HA濃度已增高，且與正常對(duì)照組比較有顯著性差異，說(shuō)明其關(guān)節(jié)軟骨退變已經(jīng)發(fā)生〔12〕。可以通過(guò)測(cè)定血清HA值這一簡(jiǎn)單的血清學(xué)分析方法來(lái)判斷KOA患者的預(yù)后及早期發(fā)現(xiàn)軟骨退變，進(jìn)行早期的診斷和治療，從而阻止KOA的發(fā)展。

本文中OA患者血清HA濃度增高，其原因可能是局部滑膜炎產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)如前列腺素、白介素-1，腫瘤壞死因子-α等，使滑膜B型細(xì)胞及其它細(xì)胞產(chǎn)生大量低分子量HA，而低分子量HA活動(dòng)度高，可通過(guò)淋巴管較多地進(jìn)入血液循環(huán);而治療后血清HA水平下降可能與滑膜炎癥減輕有關(guān)。

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