2型糖尿病患者γ-谷氨酰轉肽酶與胰島素抵抗的相關性

馬靜靜 逄曙光 王聰聰 李 靜 趙 鑫 (山東大學附屬濟南市中心醫院，山東 濟南 250013)

胰島素抵抗(IR)在2型糖尿病(T2DM)的發病中起重要作用〔1〕。IR形成的因素很多，如遺傳、膳食不合理、吸煙、酗酒、缺少運動、肥胖、高血壓等，使機體在正常生理情況下利用胰島素的能力降低，為了將血糖調節在正常水平，機體代償性地分泌過多胰島素，形成高胰島素血癥，從而導致機體產生一系列病理變化，進而演變為T2DM。γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)參與谷胱甘肽的代謝，是氧化應激的標志〔2〕。近期日本學者研究發現，GGT的升高可作為糖尿病發生的預測因子，在女性人群中，當血漿GGT低的時候，肥胖不再作為糖尿病的危險因子〔3〕。對104例糖尿病患者和正常人群進行監測分析，旨在探討GGT與IR的關系。了解和掌握GGT在IR形成過程中所起的作用，進而為有效地預防和干預糖尿病提出了新思路。

1 對象與方法

1.1 對象與分組 選取2010年1月至2010年12月濟南市中心醫院內分泌科住院的104例T2DM患者設為T2DM組，男59例，女45例，同時期健康查體性別及年齡相匹配的74例正常健康人設為NC組，男44例，女30例。收住院的T2DM患者為初次使用胰島素治療，排除標準：慢性肝炎、肝硬化、肝臟腫瘤、脂肪肝及腎功能不全等疾病;近3個月服用嚴重影響肝代謝的藥物及食物。

1.2 胰島素使用 患者應用諾和靈30R(可溶性人胰島素30%，低精蛋白鋅人胰島素70%)每日早晚2次餐前皮下注射，或諾和靈R(生物合成人胰島素)三餐前+諾和靈N(精蛋白生物合成人胰島素)睡前皮下注射，或胰島素泵持續泵入。

1.3 各項指標的測定 受試者均免冠脫鞋穿貼身衣服測量身高、體重，并計算體重指數(BMI);所有患者在休息狀態下由專人用標準水銀柱血壓計測量三次血壓，分別取收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的平均值;拜爾2400生化儀器檢測GGT、血尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)。中佳公司的Gc1200儀器測定空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽。所有對象均于清晨采集空腹靜脈血，及時分離血清。

1.4 統計學處理 應用SPSS18.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以s表示;比較兩組間顯著性差異采用t檢驗，正態分布資料采用單因素方差分析，各變量間相關性采用Pearson相關分析。糖尿病各危險因素與IR之間的分析采用多元線性回歸分析。

2 結果

2.1 各組一般資料與生化指標的比較 T2DM組104例，其中男性59例，占病例組的56.73%。NC組74例，其中男性44例，占對照組的59.46%。經t檢驗P=0.718，遠遠大于0.05，說明兩組的性別比例無差異。從表1可以看出年齡無差異性。因此兩組的年齡、性別比例均相似，保證了兩組的可比性。從以下兩個表可以看出，BMI、SBP、DBP、FPG、空腹 C 肽、GGT 值明顯高于對照組(P ＜0.05)。UA、ALT、AST、TC、TG 值與對照組之間無差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 T2DM組各因素與IRI的相關分析 經Pearson相關分析，年齡、性別、病史、ALT、AST、TC 與 IRI不相關。BMI、SBP、DBP、FPG、空腹 C 肽、UA、GGT、TG 與 IRI呈正相關(r=0.382、r=0.352、r=0.284、r=0.313、r=0.836、r=0.244、r=0.369、r=0.217，除UA、TG外，P均＜0.01)，有顯著差異。

2.3 各因素與IRI的多元逐步線性回歸分析 對所有糖尿病患者，進行多元逐步線性回歸分析，以IRI為因變量，進入回歸方程式的為BMI、SBP、GGT。見表2。

表1 各組一般資料與生化指標比較(s)

表1 各組一般資料與生化指標比較(s)

與NC組比較：1)P＜0.05

組別 n 年齡(歲)BMI(kg/m2)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FPG(mmol/L)空腹C肽(ng/ml)5±10.20 5.33±0.33 2.19±0.79 T2DM組 104 58.2±15.57 25.43±3.061) 133.77±17.601) 75.01±11.871) 7.13±2.501) 1.52±0.961)組別 n UA(μmol/L)ALT(IU/L)AST(IU/L)GGT(IU/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)NC組 74 349.9±80.92 26.36±26.17 22.92±11.08 23.5 NC組 74 54.77±11.15 24.26±3.34 124.57±19.37 80.8 0±17.28 1.85±1.38 5.29±0.94 T2DM組 104 358.±128.731) 27.33±32.431) 20.79±11.781) 31.70±34.522) 2.03±1.371) 5.57±1.241)

表2 多元逐步線性回歸進入方程的因素

3 討論

IR在肝臟主要表現為抑制糖異生，促進脂肪生成，這種肝臟脂肪代謝的變化使脂肪開始在肝細胞內堆積，而氧化應激也可促進肝臟損傷。由于肝臟在維持糖和脂代謝平衡方面起重要作用，Burgert等〔4〕認為葡萄糖和胰島素代謝障礙可能導致GGT升高和肝臟脂肪的堆積。

GGT通過氧化應激機制在IR的發病機制和臨床進展中起重要作用。它的主要作用是促進LDL氧化、金屬蛋白酶活化、細胞的增殖和凋亡、脂肪細胞分泌炎癥因子。正常水平的GGT對谷胱甘肽的前體提供積極的作用，升高的GGT在人體內可作為氧化應激的一個重要生物學標志。從大分子生物學和細胞遺傳學角度，氧化應激可能是胰島素抵抗的始動因素。此外伴隨著肥胖和肝臟脂肪變性的發生，GGT的升高可能源于胰島素抵抗〔5〕。因此高GGT預測糖尿病是通過IR而不是胰島β細胞受損。有研究顯示對于BMI＜27 kg/m2的個體，GGT是繼空腹血糖之后糖尿病及IR最強的預測因子〔6〕。

從本研究結果可以看出，GGT與IR密切相關，在IR機制形成過程中起到重要作用。但二者是否存在因果關系的機制不清。有研究顯示，GGT濃度在生理學范圍內的增高是糖尿病發展的一個敏感和早期生物學標志〔7〕。血清GGT濃度升高可能是非糖尿病人IR的有用指標〔8〕。

由于本研究觀察例數較少，關于GGT能否作為已使用胰島素治療的T2DM患者的危險因素及預測標志，還有待進一步的大量臨床試驗研究證實。GGT與IR從臨床試驗研究上密切相關，還需要從大分子生物學和細胞遺傳學角度進一步實驗研究證實。血清GGT濃度與IR相關的“切點”有待大規模的流行病學調查或設計嚴謹的前瞻性研究進一步揭示。

1 張 幸.胰島素抵抗與2型糖尿病〔J〕.中國醫藥研究，2005;3(1)：45.

2 Sabanayagam C，Shankar A，Li J，et al.Serum gamma-glutamyl transferase level and diabetes mellitus among US adults〔J〕.Eur J Epidemiol，2009;24(7)：369-73.

3 Fujita M，Ueno K，Hata A.Association of gamma-glutamyltransferase with incidence of type 2 diabetes in Japan〔J〕.Exp Biol Med(Maywood)，2010;235(3)：335-41.

4 Burgert TS，Taksali SE，Dziura J，et al.Alanine aminotransferase levels and fatty liver in childhood obesity：associations with insulin resistance，Adiponectin，and visceral fat〔J〕.Clin Endocrinol Metab，2006;91：4287-94.

5 Maria Carmo Martins，Luis Lima Faleiro，Beatriz Afonso，et al.Association of gamma-glutamyltransferase，metabolic syndrome and cardiovascular risk〔J〕.Acta Med Port，2010;23(4)：579-88.

6 Gautier A，Balkau B，Lange C，et al.Risk factors for incident type 2 diabetes in individuals with a BMI of ＜27 kg/m2：the role of gamma-glutamyltransferase.Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome(DESIR)〔J〕.Diabetologia，2010;53(2)：247-53.

7 Lee DH，Ha MH，Kim JH，et al.Gamma-glutamyltransferase and diabetes 4 year follow-up study〔J〕.Diabetologial，2003;46(3)：359-64.

8 Shin JY，Chang SJ，Shin YG，et al.Elevated serum gamma-glutamyltransferase levels are independently associated with insulin resistance in nondiabetic subjects〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2009;84(2)：152-7.