血小板減少癥患者1400例病因分析

王 穎 顧發卉 李小豐 盧愛萍 崔紅花 王秀麗 (吉林大學第二臨床醫院，吉林 長春 130041)

血小板減少癥(TP)是臨床常見病癥。血液系統疾病(HSD)和非血液系統疾病(NHSD)均可引起血小板減少，因NHSD引起的TP缺乏特異性診斷標準，臨床醫生經常難以明確TP病因，甚至引起漏診或誤診。因此，本文將我院1 400例TP患者的臨床資料進行統計分析，為TP早期診斷提供思路和依據。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 選擇2009年10月至2010年11月在我院住院部收治的1 400例初診TP患者，男651例，女749例，年齡16～92〔平均(55.6 ±36.2)〕歲。TP 診斷標準依據文獻〔1〕，血小板減少程度參照美國國立癌癥研究所常見毒性分級標準(NCI-CTC)3.0版〔2〕分為：Ⅰ度：(75～100)×109/L，Ⅱ度：(50～74.9)×109/L，Ⅲ度：(25～49.9)×109/L，Ⅳ度：＜25×109/L。

1.2 觀察內容 ①病因構成比。②血小板數量、血小板壓積、血小板分布寬度(PDW)、平均血小板體積(MPV)、白細胞計數(WBC)和血紅蛋白(Hb)變化，乳酸脫氫酶(LDH)及其他生化指標的變化。③骨髓情況。

1.3 統計學方法 采用SAS9.1統計軟件，數據進行正態性檢驗，正態分布資料以s表示，非正態分布資料以Md(Min～Max)表示。兩樣本均數比較采用t檢驗，兩個以上樣本均數比較采用方差分析，組與組之間兩兩比較采用經過正態轉換后的LSD檢驗。率或構成比比較采用χ2檢驗。采用Spearman秩和相關進行相關性分析。

2 結果

2.1 TP患者病因構成比 1 400例TP患者的病因大致分為四類，NHSD 810例(57.9%)、HSD 414例(29.6%)、診斷不明169例(12.0%)、假性血小板減少癥(pseudothrombocytopenia，PTCP)7例(0.5%)。

NHSD引起TP者810例：①脾功能亢進213例(26.3%)，男126例，女87例，年齡(56±12)歲，其中乙型肝炎后肝硬化脾亢99例，占脾功能亢進40.5%，丙型肝炎后肝硬化脾亢41例(19.2%)，酒精性肝硬化18例(8.4%)，不明原因41例(19.2%)，自身免疫性肝炎肝硬化、藥物性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化各1例(0.5%)，不明原因脾亢11例(5.2%)。②肝炎58例(7.2%)：男26例，女32例，年齡(54±16)歲，乙型病毒性肝炎37例，丙型病毒性肝炎17例，不明原因肝炎4例。③藥物性血小板減少134例(16.5%)：男60例，女74例，年齡(54±16)歲，肝素相關24例，硫酸氯吡格雷(波利維)13例，化療藥物74例，其他23例〔除草劑1例、苯巴比妥+非那西丁+咖啡因+氨基比林(去痛片)加氨基比林咖啡因1例、鹿眠靈1例、佐匹克隆加睡眠衛士1例、抗菌藥10例、不明藥物9例〕。④循環系統疾病46例(5.7%)：男25例，女21例，年齡(67±11)歲，急性冠脈綜合征(ACS)35例(占循環系統疾病76%)，心律失常7例，風濕性心臟病3例，擴張型心肌病1例。⑤實體腫瘤42例(5.2%)：男18例，女24例，年齡(59±11)歲，消化系統腫瘤19例(肝癌9例、胃癌6例、結腸癌3例、胰腺癌1例)，肺癌9例，宮頸癌3例，甲狀腺癌2例，其他9例(膀胱癌、頸椎惡性腫瘤、口底惡性腫瘤、喉癌、腎癌、外陰癌、纖維肉瘤、乳腺癌、原發灶不明鱗狀細胞癌各1例)。⑥風濕性疾病28例(3.5%)：男6例，女22例，年齡(42±18)歲，系統性紅斑狼瘡21例，干燥綜合征5例，未分類2例。⑦內分泌疾病27例(3.3%)：男14例，女13例，年齡(50±15)歲，糖尿病12例，甲狀腺功能亢進11例，甲狀腺功能減退3例，垂體危象1例。⑧感染153例(18.9%)：男72例，女81例，年齡(62±17)歲。⑨腎功能不全90例(11.1%)：男47例，女43例，年齡(55±16)歲。⑩妊娠19例(2.3%)：均為女性，年齡(30±7)歲。HSD引起TP者病因構成比見表1。

2.2 血小板減少程度與疾病關系 NHSD與HSD比較，NHSD引起的TP多為Ⅰ～Ⅱ度，HSD引起的TP多為Ⅲ～Ⅳ度，NHSD的BPC按Ⅰ ～Ⅳ度減少依次為 328例(40.5%)、271例(33.5%)、145例(17.9%)、66例(8.1%)，HSD 的 BPC 按Ⅰ ～Ⅳ度減少依次為 65例(15.7%)、66例(15.9%)、81例(19.6%)、202例(48.8%)，引起TP的兩類疾病患者BPC減少程度比較差異有統計學意義(χ2=290.09，P＜0.05)。

NHSD患者中，140例乙型和丙型肝炎后肝硬化患者血小板減少Ⅱ度35%、Ⅲ度37.9%，54例乙型和丙型肝炎非肝硬化患者血小板減少Ⅰ度40.7%、Ⅱ度33.3%、Ⅲ度22.2%，兩者血小板減少程度比較差異無統計學意義(χ2=6.928，P=0.074)。其他NHSD引起TP患者的血小板減少程度無特殊規律。見表2。

2.3 血小板參數變化與疾病的關系 810例引起血小板減少的NHSD患者的PDW多數升高，各類疾病間PDW變化無特殊規律。414例引起血小板減少的HSD患者中，25例MA患者的PDW均升高，25例NHL患者的PDW有9例升高和16例正常。ITP及感染患者的 BPC與 PDW呈正相關(R=0.035，R=0.179，P＜0.05)，其他各類疾病患者的 BPC與PDW 無相關性。見表3，表4。

34例ACS患者的MPV有1例升高和33例正常，25例MA患者的MPV有2例升高和23例正常，25例AA及25例MDS患者的MPV分別有6例降低、19例正常和3例降低、22例正常。腎功能不全患者BPC與MPV呈負相關(R=-0.326，P=0.01)，ITP患者BPC與MPV呈正相關(R=0.343，P=0.024)，其他各疾病患者BPC與MPV無相關性。見表3，表4。

表1 HSD引起TP的病因構成

表2 NHSD引起TP患者的血小板減少程度分層〔n(%)〕

2.4 NHSD致TP血小板減少伴WBC及Hb異常變化的患者比例 脾功能亢進引起TP患者的WBC正常或者降低。TP伴有貧血發生，貧血的發生與疾病類別有關系(χ2=34.01，P＜0.001)，貧血發生的概率疾病間兩兩比較脾功能亢進患者合并貧血最常見，ACS患者合并貧血最不常見，差異有統計學意義(均P＜0.05)。感染、脾功能亢進、藥物和實體腫瘤多表現為三系減少。見表5。

2.5 TP患者生化指標變化 ①LDH：感染及藥物所致血小板減少患者LDH多數增高，且與BPC均呈負相關(R=-0.288，P=0.007;R=-0.528，P=0.006)，LDH 分別為 337(106～3 039)U/L和308(128～2 876)U/L。②肌酐(CEAR)和尿素氮(BUN)：90例腎功能不全引起的 TP患者，CEAR水平(629.74±407.77)μmol/L，與 BPC 呈正相關(R=0.261，P=0.014)，BUN與BPC無相關性。③其他生化指標：白蛋白、球蛋白、直接膽紅素、間接膽紅素、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶未發現特異性變化。

2.6 TP患者骨髓情況 1 400例患者中459例行骨髓檢查，其中NHSD患者130例，HSD患者309例，診斷不明20例。810例NHSD患者中有130例(16.0%)行骨髓檢查，骨髓增生活躍以上110例，低下20例，巨核細胞總數在正常范圍91例，有15例巨核細胞大于150個，24例小于7個。

166例ITP患者中121例行骨髓檢查，巨核細胞總數111(1～810)個，28例大于150個、9例小于7個，正常84例，BPC與總巨核細胞數呈負相關(R=-0.287，P=0.002)。產板巨核細胞數1(0～5)個，BPC與產板巨核細胞數正相關(R=0.351，P＜0.001)。

169例診斷不明血小板減少患者僅有20例行骨髓檢查，骨髓增生活躍以上14例，低下6例。巨核細胞總數13例正常，7例小于7個。

表3 引起TP常見疾病發生血小板參數變化的患者比例(n)

表4 常見血小板減少癥患者血小板數量及參數值

表5 NHSD致TP患者伴WBC和(或)Hb異常情況〔n(%)〕

3 討論

比較NHSD和HSD血小板減少程度，發現NHSD引起的血小板減少多為Ⅰ～Ⅱ度，HSD引起的血小板減少多為Ⅲ～Ⅳ度，所以血小板輕度減少情況下臨床醫生可能首先考慮NHSD，但仍需結合病史、體征和其他實驗室檢查明確TP病因，必要時做骨髓檢查除外HSD。

本組資料顯示，引起血小板減少的NHSD中脾功能亢進最為常見，引起脾功能亢進的原因以乙型和丙型病毒性肝炎為主，與國外報道引起脾功能亢進的主要原因為酒精性肝硬化不一致〔3〕，其原因可能與我國病毒性肝炎發病率高有關，所以對于NHSD引起的TP應注意除外肝炎后肝硬化脾功能亢進。本組資料與趙燕霞等〔4〕的研究結果一致。慢性病毒性肝炎無肝硬化及脾腫大者，其血小板減少可能與肝炎病毒、細胞因子、抗體引起血小板生成障礙和抗體、免疫復合物介導的免疫破壞有關〔5〕，而肝硬化脾功能亢進引起血小板減少的機制主要為血小板過多的滯留在腫大的脾臟中，人血小板相關免疫球蛋白(PAIg)介導免疫機制導致血小板破壞〔6〕，促血小板生成素(TPO)減少也是肝硬化引起血小板減少原因之一〔7〕。

本研究表明，35例ACS患者出現血小板減少，可能的原因與動脈粥樣硬化斑塊負荷重，血小板過多消耗，或并發右心衰竭肝臟脾臟淤血，血小板過多瘀滯有關。本組資料ACS患者的PDW以增高為主，但MPV無明顯變化。PDW主要反映血小板大小的異質性和分布的中心趨向，MPV是血小板的算術平均容積，反映骨髓中巨核細胞的增生、代謝和血小板生成情況和循環中血小板的功能狀態，國內外多項研究〔8～10〕均認為MPV在ACS時增高，在心肌梗死時更為明顯，是心血管疾病的風險標志，而本研究中MPV無明顯變化，原因與本研究樣本中心肌梗死病例數少，ACS病變程度輕有關。

本研究有42例實體腫瘤患者伴有血小板減少，血小板減少以Ⅰ～Ⅱ度減少為主(84.5%)，部分伴有WBC異常和(或)貧血，僅1例結腸癌患者行骨髓檢查證實無骨髓轉移，其原因可能與腫瘤相關的免疫異常或腫瘤直接侵犯骨髓導致血小板生成較少有關。報道〔11〕稱血細胞異常可以是腫瘤首發癥狀，血小板可減少亦可增多，伴或不伴貧血及WBC的變化，因此對有血象改變的TP患者要重視腫瘤的檢測。

本組資料中因血液透析、體外循環和心血管介入治療等應用肝素導致血小板減少24例，肝素誘導的TP發病機制研究較多且已經明確。此外有90例非血液透析的腎功能不全患者出現血小板減少，而且BPC與CEAR呈正相關，發生機制尚不清楚。特別提出的是90例腎功能不全患者75%伴貧血，28%表現為三系減少，而只有17%行骨髓檢查，對腎功能不全伴貧血患者應高度警惕多發性骨髓瘤，所以對腎功能不全伴血象異常的患者應常規行骨髓檢查以排除血液系統疾病。

本組資料顯示，感染和藥物引起TP的病例中患者LDH多數明顯升高，且BPC與LDH均呈負相關，伴貧血者分別為48%和51%，LDH升高水平可一定程度上反映感染因子及藥物對組織細胞的破壞程度，所以對于伴有LDH升高的TP患者應注意引起組織細胞破壞的疾病。研究表明風濕性疾病及內分泌疾病可引起血小板減少，血象改變可能是首發癥狀，本研究中有5例干燥綜合征和未分類風濕病2例，27例內分泌疾病包括糖尿病12例、甲狀腺功能亢進11例、甲狀腺功能減退3例和垂體危象1例。所以血小板減少的患者應做風濕性疾病和內分泌疾病相關檢查。

本組資料中發現7例PTCP，初診BPC范圍(32～63)×109/L。目前報道PTCP的原因主要包括乙二胺四乙酸(EDTA)依賴性凝集、血小板衛星現象、血小板凝集塊達白細胞大小、大血小板形成、冷凝集性和藥物誘發〔12〕。如果血小板明顯減少，臨床上無皮膚黏膜出血表現，一定要做外周血涂片觀察血小板數量和分布情況。

HSD是引起TP的常見病因，本組資料顯示HSD引起血小板減少以Ⅲ～Ⅳ度為主，骨髓檢查對于HSD診斷及鑒別診斷至關重要。本研究發現HSD引起血小板減少最常見于ITP，它是一種獲得性免疫介導的以血小板減少為特征的疾病，診斷有別于其他血液系統疾病，需除外繼發因素〔13〕，ITP患者骨髓中巨核細胞數多增加，但產板巨核細胞數減少，BPC與總巨核數負相關，與產板巨核數正相關，表明ITP時存在血小板成熟障礙和破壞過多。有文獻報道ITP患者MPV及PDW增高，與AA比較有明顯差異〔14〕，但本組資料未顯示出明顯變化。

總之，綜合醫院引起TP的原因繁多，幾乎涉及各系統疾病，病因中NHSD占半數以上，因骨髓檢查缺乏特異性改變，有時病因診斷十分困難，ITP是HSD中引起血小板減少的最主要原因，但診斷需除外繼發因素。

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