病毒感染對慢性疲勞綜合征發(fā)病風(fēng)險的Meta分析

石階瑤 陳衛(wèi)忠 沈 潔 聶宏偉 徐 勇 (蘇州市職業(yè)大學(xué)，江蘇 蘇州 504)

慢性疲勞綜合征(CFS)是以嚴(yán)重而持久或反復(fù)發(fā)作的疲勞為特征，并伴隨數(shù)個身心癥狀的，經(jīng)休息無法緩解的多因素疾病〔1〕，其發(fā)病率為0.2% ～2.6%〔2〕。CFS不但降低個體的生活質(zhì)量，而且給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)〔3〕。盡管國際上對此已進(jìn)行了各種研究，并形成了一些學(xué)說，但是，迄今為止，CFS的病因仍不十分清楚，而感染常被認(rèn)為是引起CFS的重要因素〔4〕。在一些CFS病人中，突然起病時常有感染性疾病存在，3/4的CFS病人有感染，如感冒、流感樣疾病〔5〕，有證據(jù)表明，有一種以上病毒性疾病、感染源是 CFS的危險因素〔6〕;有10% ～17%的病毒感染者，6個月后符合CFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕，有的病人血清中還查出有關(guān)病毒的抗體。但是目前研究結(jié)果并不一致，爭議較大。本文在文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，采用Meta分析方法，對國內(nèi)外已有CFS病毒感染研究進(jìn)行綜合定量分析和評價，以期彌補(bǔ)單個研究的不足之處，得到更接近真實(shí)情況的綜合分析結(jié)果，為我國CFS的病因研究和防治策略的制定提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料檢索 通過PubMed、High wire、Medline、中國期刊網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，以“chronic fatigue”、“chronic fatigue syndrome”、“CFS”和“EBV”or“HHV-6”以及“慢性疲勞”、“慢性疲勞綜合征”和“病毒”為關(guān)鍵詞，對國內(nèi)外期刊上公開發(fā)表的原始研究文獻(xiàn)檢索，并輔以手工檢索、文獻(xiàn)追溯等方法進(jìn)一步檢索。

1.2 資料選擇的標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①在國內(nèi)外公開發(fā)表的、內(nèi)容涉及CFS及EBV、HHV-6感染的原始研究;②CFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本一致，以1994年Fukuda等或1988年Homels等的標(biāo)準(zhǔn)為診斷依據(jù);③提供病例組和對照組人數(shù);④對同一樣本人群的研究，選用最優(yōu)的一篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：參考Lichtenstein等的評價標(biāo)準(zhǔn)，對研究設(shè)計(jì)有明顯缺陷、統(tǒng)計(jì)方法有誤、數(shù)據(jù)不完整以及描述性研究的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除。

1.3 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析 使用Review Manager(RevMen，version 5.0 for windows，Oxford，England;The Collaboration，2008)合并數(shù)據(jù)。Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之，用固定效應(yīng)模型;合并OR值(95%CI)的檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)軟件要求分別收集和整理病例組和對照組的數(shù)據(jù)，通過綜合分析得出結(jié)果及圖表。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)以上檢索手段，根據(jù)文獻(xiàn)資料納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選得到15篇〔8～22〕隨機(jī)研究文獻(xiàn)被納入本次Meta分析 (見表1)。其中納入病例1 930例，對照1 725例。

表1 EBV、HHV-6與CFS關(guān)系的文獻(xiàn)基本特征

2.2 資料的異質(zhì)性檢驗(yàn) 對各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示(圖1、圖2)，7個EBV感染研究合并后(χ2=6.31，P=0.50，I2=0%)，以及 8個 HHV-6感染的研究合并后(χ2=11.59，P=0.11，I2=40%)，均無異質(zhì)性，兩類研究均適合選用固定效應(yīng)模型。

圖1 EBV感染固定效應(yīng)模型森林圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 EBV感染對CFS的影響 8項(xiàng)EBV感染對CFS相關(guān)性研究分析結(jié)果(圖 1)可知，Z=10.83，P＜0.000 01，OR=5.12，95%CI：3.81 ～6.88，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 HHV-6感染對CFS的影響 7項(xiàng)HHV-6感染對CFS相關(guān)性研究分析結(jié)果(圖1)可知，Z=5.55，P＜0.000 01，OR=2.79，95%CI：1.94 ～4.00，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 從漏斗圖(圖3、圖4)的分布情況可見，圖3分布對稱性較好，說明EBV感染的meta分析沒有明顯的發(fā)表偏倚;圖4分布對稱性不是很好，可能會存在一定的發(fā)表偏倚而影響到最后合并結(jié)果的準(zhǔn)確性。其原因一般來說有兩方面，一方面，大部分研究認(rèn)為HHV-6是CFS的危險因素，只有少部分認(rèn)為證據(jù)不足;另一方面，在收集資料過程中存在一定信息的偏倚。

圖2 HHV-6感染固定效應(yīng)模型森林圖

圖3 EBV感染漏斗圖

圖4 HHV-6感染漏斗圖

3 討論

CFS的研究在國內(nèi)尚處于起步階段，通過對國外資料的Meta分析，能得到更全面、可靠的CFS危險因素資料，以促進(jìn)國內(nèi)的CFS研究。Meta分析結(jié)果顯示，EBV、HHV-6感染是CFS的危險因素。

近年來，EVB和HHV-6作為CFS的一個危險因素引起廣泛重視。一些研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)EBV感染的生物學(xué)證據(jù)〔23～25〕，基因表達(dá)研究也發(fā)現(xiàn)，由EBV引起的感染后疲勞的病例的線粒體功能障礙〔26〕，確認(rèn)了EBV與CFS的關(guān)系，但是，也有研究顯示〔27〕，EBV與CFS的發(fā)生并無特異性，并且血清中EVB復(fù)制現(xiàn)象也少有發(fā)現(xiàn)。由于這兩種病毒是無處不在，大多數(shù)人在幼年，甚至整個一生都有著這種病毒潛伏或持續(xù)感染，常在免疫抑制條件下再活化。而HHV-6再活化在免疫低下者中起重要的病理作用，影響CFS的發(fā)生發(fā)展。研究顯示〔28〕，CFS患者中，許多HHV-6抗體增高，HHV-6更易在CFS患者中發(fā)現(xiàn)，雖然目前沒有明確的證據(jù)說明HHV-6是CFS的顯著原因，但也不能否定其對疾病的影響。

有關(guān)EBV、HHV-6與CFS關(guān)系的爭議，除方法學(xué)使用不一致或不當(dāng)外，還由于CFS的形成是一個多因素的復(fù)雜的過程，HHV-6、EVB感染后與機(jī)體之間相互作用機(jī)制，尚有待進(jìn)一步研究。其他病毒，布魯菌病、巨細(xì)胞病毒、萊姆病、腸病毒等與CFS的關(guān)系也都有研究認(rèn)為是CFS的危險因素，但是由于這些病毒的研究數(shù)據(jù)有限，未列入本次Meta分析。

雖然Meta分析可以定量地合并多個研究結(jié)果，提高統(tǒng)計(jì)效應(yīng)，但由于各研究采用的研究方法及觀察指標(biāo)不盡一致，其同質(zhì)性和可比性難以仔細(xì)考證;同時，資料的完整性和出版偏倚也影響了Meta分析的結(jié)果，使其應(yīng)用受到一定限制。然而，這對于CFS的進(jìn)一步病因?qū)W研究以及干預(yù)策略的制定仍然具有一定的參考價值。

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