磷酸肌酸降低乳腺癌術后蒽環類藥物化療患者血清心肌損傷標志物的評價

王國棟 雷銘德 劉長樂 李嘉盈 婁建石 (天津醫科大學基礎醫學院藥理學教研室，天津 00070)

以阿霉素為代表的蒽環類抗腫瘤抗生素(ATC)作為最有效的化療藥之一，是多種化療方案的核心藥物。但由于骨髓抑制和心臟毒性等毒副作用，尤其是劑量累積性心臟毒性，嚴重限制了其在臨床上的廣泛和長期使用。近年來隨著粒細胞集落刺激因子等藥物的使用以及治療手段的進步，骨髓抑制已不再是臨床化療的難題，而對阿霉素性心臟病(anthracycline induced heart disease，AIHD)目前尚無理想的防治手段，成為臨床上普遍關注的問題。現已證實，磷酸肌酸(CP)對心肌缺血再灌注損傷具有較強的保護作用。該藥是否也能為AIHD提供保護作用尚不清楚。本研究通過測定患者血清心肌損傷標志物探討CP對ATC所致心臟損傷的保護作用，為臨床化療輔助用藥提供依據和參考。

1 資料與方法

1.1 病例的入選和排除標準

1.1.1 入選標準 (1)經病理學、細胞學或組織病理學確診的乳腺癌患者，且已完成乳腺癌根治術或改良根治術;(2)治療前KPS評分≥80分;(3)預計生存期≥12個月以上;(4)需要進行以ATC為主的聯合化療;(5)無化療禁忌證;(6)既往無冠心病、高血壓、糖尿病及其他心臟病史;(7)既往未接受過含ATC的化療;(8)既往未接受過胸部縱隔放療。

1.1.2 排除標準 (1)年齡＞80歲;(2)有化療禁忌證;(3)既往有心血管疾病史或化療前常規體檢發現心電圖(或心肌酶)有異常;(4)未完成全程化療而自動中途退出;(5)出現嚴重化療毒副反應而被迫停藥;(6)急性感染和惡病質患者。

1.2 一般資料 抽取2010年1月至2011年6月符合入選標準的在我院普外科住院的女性乳腺癌患者共98例，根據用藥情況分為觀察組和對照組。觀察組51例，年齡25～77〔平均(53.36±11.69)〕歲。對照組 47例，年齡 27～76〔平均(52.78±11.52)〕歲。兩組患者年齡、體能狀況、病理分型、臨床分期和化療方案等臨床特征差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 對照組根據根治術分期和病理分型分別給予CAF(異環磷酰胺+阿霉素+替加氟)、CEF(異環磷酰胺+表柔比星+替加氟)、AC(阿霉素+異環磷酰胺)、AT(阿霉素+多西他賽)和TAC(多西他賽+阿霉素+異環磷酰胺)等化療方案。觀察組在對照組用藥基礎上給予磷酸肌酸鈉1 g，2次/d，療程與化療同步。兩組均給予5-HT3受體阻斷劑用于止吐治療、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)用于升白治療、抗腫瘤中藥制劑用于輔助對癥治療。6個療程結束以后進行相關檢查，評價各項觀察指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 心臟功能 按WHO《抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準》判定，分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級進行評估。同一病例同時出現兩種以上心電圖變化按最上一級分級計數。0級為心率、心律、心功能正常;Ⅰ級為竇性心動過速，休息時心率 ＞100次/min，無心功能不全癥狀，可有異常心臟征象;Ⅱ級為單灶性早搏，房性心律失常，短暫性心功能不全，無需治療;Ⅲ級為多灶性早搏，室性早搏，有心功能不全癥狀，治療有效;Ⅳ級為室性心律失常，傳導阻滯，有心功能不全癥狀，治療無效。

1.4.2 心肌損傷標志物 檢測兩組患者治療后的血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和腦鈉肽(BNP)水平。

1.5 統計學處理 應用SPSS12.5軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用成組t檢驗。

2 結果

2.1 心臟功能評價 觀察組的心功能狀況優于對照組，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者化療后心功能的比較(n)

2.2 兩組心肌損傷標志物水平比較 觀察組的血清心肌損傷標志物水平明顯低于對照組，兩組差異具有統計學意義。見表2。

表2 兩組化療后血清CK、CK-MB和BNP水平比較(s)

表2 兩組化療后血清CK、CK-MB和BNP水平比較(s)

組別 n CK(U/L)CK-MB(U/L)BNP(ng/L)51 119.26±7.42 3.52±0.26 324.35±26.20對照組 47 132.25±7.32 4.52±0.31 396.71±28.74 t值 8.72 17.35 13.04 P值觀察組＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

ATC通過嵌入DNA相鄰堿基對之間使DNA鏈裂解，阻礙DNA及RNA的生物合成，抗瘤譜廣，抗瘤作用強，屬于細胞周期非特異性藥物，是乳腺癌術后化療的基石。然而，ATC與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，可產生嚴重的心臟毒性，其確切的毒理機制尚不明確，目前認為與氧自由基(oxygen free radical，OFR)的產生有關。ATC在體內還原為半醌，后者抗腫瘤作用不明顯，但卻通過氧化反應后生成OFR。心臟的抗氧化能力比機體其他組織低，對OFR特別敏感，故心臟易遭受氧化損傷。OFR作用于細胞膜和各種細胞器膜上的磷脂中的不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化反應，損傷細胞膜及細胞器膜，改變膜上蛋白質的功能及酶的活性，最終導致細胞內鈣超載，導致其形態結構的損害和原發性細胞損傷。OFR同時攻擊心肌細胞線粒體，引起線粒體通透性轉換孔開放，心肌細胞能量代謝發生障礙;并激活caspase，誘導心肌細胞凋亡，從而使心肌的收縮和舒張功能受到嚴重影響。

ATC的心臟毒性可分為急性亞急性、早發慢性進展性和遲發慢性進展性三類〔1〕。臨床上以阿霉素急性心臟毒性發病率最高，約占應用該藥進行聯合化療患者總數的1/3。其引起的慢性毒性發生率與總劑量密切相關，可致充血性心力衰竭，且多為不可逆改變，嚴重影響癌癥患者的預后及生存質量。此外，在使用ATC化療的患者中，AIHD的發生率在女性患者中似乎更高。Silber在一項心血管試驗中指出，女性患者與男性患者相比較，其相對危險度為4.5〔2〕。故對于女性乳腺癌患者，預防AIHD至關重要。

CP是一種能改善心肌能量代謝的藥物，是心肌的化學能量儲備，并用于ATP的再合成，可對損傷心肌產生多方面保護作用〔3〕：CP能維持線粒體膜結構完整及正常氧化磷酸化功能，并且抑制通透性轉換孔的開放，減少細胞色素C、凋亡誘導因子等有害因子的釋放，從而減少心肌細胞凋亡。CP是ATP的儲存形式，在CK及其同工酶的作用下通過“磷酸肌酸穿梭”來實現細胞內的能量傳遞，將ADP轉化為ATP，保證Na泵、Ca泵的能量供應，以維持細胞的能量代謝。心肌細胞內ATP、CP等高能磷酸化合物的含量與細胞的存活和收縮舒張功能恢復之間存在緊密關系，與心臟損傷程度呈負相關〔4〕。Levisky認為損傷心肌保存的ATP含量在正常含量的35%以上時，心肌損傷是可以恢復的;若心肌中ATP含量降至正常含量的20%以下時，心肌細胞的損傷就不可逆轉〔5〕。所以保持高能磷酸化合物的水平是心肌損傷保護方法的基本原則和基礎。對于慢性心衰的治療表明，CP輔助常規治療可改善心功能，減少室性心律失常，降低NYHA分級，提高運動耐量〔6〕。對于冠心病的治療表明，CP可以明顯降低心絞痛、心肌梗死的發病率，增強機體耐受力，提高生活質量，改善心臟收縮與舒張功能〔7〕。

心肌酶譜是最常用的檢測心肌損傷的生化指標。BNP是一種主要由心室分泌的心臟神經激素，在左室功能障礙時分泌增加，對心肌損傷具有高度特異性和敏感性，是心室功能失代償的指示物。ATC心肌損傷在出現左室射血分數下降之前，BNP 就已經開始增高〔8〕。

CP是否具有輔助的抗腫瘤治療作用，在本研究中未能考察。有研究報道顯示，治療量的CP不影響小鼠S180移植瘤的生長，而高劑量的CP可以抑制腫瘤的生長〔9〕。在臨床治療中，高劑量CP的使用還值得進一步商榷。因此，與化療同步使用CP還需在臨床中進一步考察療效。同時，預防與治療同等重要，乳腺癌患者應該在化療期間定期復查心電圖和心肌損傷標志物，特別是對于年齡＞60歲以及有高血壓、心臟疾病史的患者〔10〕。

1 李 力，張紅超.化學毒性所致心肌損傷的病理改變及防治〔J〕.醫學綜述，2010;16(1)：4-6.

2 Daniel M，Grigoriev GYA，Nan B.Congestive heart failure after treatment for Wilms'tumor：a report from the national Wilms'tumor study group〔J〕.J Clin Oncol，2001;19(7)：1926-34.

3 張 彬，趙 宏.磷酸肌酸的心肌保護機制及其在心臟疾病中的應用〔J〕.醫學綜述，2008;14(2)：262-4.

4 Corps CL，Attia MS，Potts D，et al.PBSH：a new improved cardiac preservation solution in comparison with three clinically provent solutions〔J〕.Transplant Proc，2010;42(5)：1587-90.

5 Levitsk Y.ATP of protective effect for acute myocardial infraction〔J〕.Ann Thorae Slerg，2003;20(4)：86-91.

6 葉興蓉，彭華生，王 煒，等.磷酸肌酸治療老年慢性心力衰竭的臨床觀察〔J〕.中國老年學雜志，2006;26(10)：1410-1.

7 Poniatovaskii IM，Zelenin AV，Emelianov SV，et al.The influence of induced severe myocardial ischemia on coronary disease course〔J〕.Voen Med Zh，2005;326(10)：16-21.

8 Aggarwal S，Pettersen MD，Bhambhani K，et al.B-type natriuretic peptide as a marker for cardiac dysfunction in anthracycline-treated children〔J〕.Pediatr Blood Cancer，2007;49(6)：812-6.

9 魏素菊，劉凝華，韓文峰.磷酸肌酸鈉對小鼠移植性S180肉瘤生長的影響〔J〕.陜西醫學雜志，2010;39(3)：274-6.

10 佟 倩.聯合放化療對乳腺癌患者心臟毒性的臨床觀察〔J〕.腫瘤研究與臨床，2006;18(12)：830-1.