胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓相關(guān)性研究

[摘要]高血壓與高血糖是代謝綜合征的重要組成部分，代謝綜合征患者中半數(shù)以上存在胰島素抵抗，胰島素抵抗是高血壓發(fā)病的危險因素，而高血壓也會引起或加重胰島素抵抗，本文從胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓之間的相關(guān)性研究方面做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 胰島素抵抗；原發(fā)性高血壓；代謝綜合征；交感神經(jīng)系統(tǒng)

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）24-34-02

隨著生活水平的提高，我國代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的粗患病率為14%～16%[1]。2002年我國營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示18歲以上成人原發(fā)性高血壓病（essential hypertension，EH）的患病率已達18.8%，患病人數(shù)約1.6億，高血壓作為代謝綜合征的重要組成部分，與肥胖、血脂異常、心腦血管疾病及血糖異常密切相關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)58%的高血壓病患者存在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[2]，而在糖調(diào)節(jié)受損和糖尿病人群中，高血壓患病率是非糖尿病人群的2～3倍，粗略估計我國糖尿病合并高血壓患者約1 500萬。胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓的發(fā)生關(guān)系密切，現(xiàn)就胰島素抵抗及高血壓發(fā)病因果關(guān)系方面的研究進展展開綜述，并報道如下。

1 代謝綜合征

代謝綜合征是一組以肥胖、高血糖（糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損）、血脂異常以及高血壓等聚集發(fā)病，嚴重影響機體健康的臨床癥候群，是一組危險因素的組合，直接促進2型糖尿病（T2DM）和動脈粥樣硬化的發(fā)生。代謝綜合征各組分即肥胖、血脂紊亂、高血糖、高血壓、胰島素抵抗及微量白蛋白尿均為動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素，研究發(fā)現(xiàn)上述組分的發(fā)生發(fā)展都與交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活密切相關(guān)，因此交感神經(jīng)的過度激活可視為代謝綜合征各組分發(fā)病的共同基礎(chǔ)，而胰島素抵抗就是其最重要的病理生理基礎(chǔ)。

2 胰島素抵抗與原發(fā)性高血壓

胰島素抵抗是指接受胰島素作用的靶器官，如肝臟、骨骼肌、脂肪組織等，在胰島素介導下對葡萄糖攝取和利用效能降低的一種病理生理狀態(tài)。胰島素抵抗產(chǎn)生的機制可能是交感神經(jīng)激活使外周血管收縮，如骨骼肌周圍的毛細血管床關(guān)閉、血供減少，葡萄糖和胰島素進入骨骼肌組織減少，葡萄糖的攝取和利用減少，迫使胰島分泌更多的胰島素，從而引起胰島素抵抗。

高血壓的發(fā)病機制是多方面的，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進、腎性鈉水潴留、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、細胞膜離子轉(zhuǎn)運異常、胰島素抵抗等，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活在原發(fā)性高血壓的發(fā)病及長期維持中起著重要的作用[3-4]，Esler[5]研究發(fā)現(xiàn)超過50%的原發(fā)性高血壓為神經(jīng)源性高血壓，其發(fā)生多存在腎臟交感神經(jīng)過度激活狀態(tài)。Grassi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)性高血壓比較，腎動脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥等引起的繼發(fā)性高血壓沒有交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，可見其為原發(fā)性高血壓的特征性改變。而通過對老年原發(fā)性高血壓患者進行研究，同樣發(fā)現(xiàn)了交感神經(jīng)過度激活的存在證據(jù)，且患者合并有心肌肥厚等靶器官受損癥狀時，自主神經(jīng)系統(tǒng)的激活更加明顯[7]。

流行病學顯示高血壓與肥胖、胰島素抵抗關(guān)系密切，胰島素抵抗是高血壓的獨立危險因素，目前已發(fā)現(xiàn)的機制如下：高胰島素血癥可使循環(huán)中血漿去甲腎上腺素水平增高，增強交感神經(jīng)的興奮性，致血管阻力增加、增加血小板數(shù)目和凝聚性，導致血壓升高和心血管事件發(fā)生；胰島素是一種生長因子，能刺激血管平滑肌和成纖維細胞的增值和位移、促進血管壁脂質(zhì)沉積及增加 I型纖溶酶原激活物抑制因子的產(chǎn)生，使血流阻力增加，進而導致血壓升高；胰島素抵抗時胰島素增加細胞膜上Ca2+-ATP酶活性及增加Na+-K+-ATP酶活性均下降，細胞對鎂離子攝取能力降低，血管平滑肌張力增加，血壓升高；胰島素促進腎臟髓袢鈉重吸收，并促使血管緊張素Ⅱ介導的醛固酮分泌增強，進一步潴鈉，導致血壓升高。

3 交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活與胰島素抵抗、代謝綜合征

交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進與胰島素抵抗之間存在正反饋調(diào)節(jié)，血液中的高胰島素可激活交感神經(jīng)，而交感神經(jīng)過度激活又加重胰島素抵抗。Masuo等[8]以僅血漿去甲腎上腺素水平升高的患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)10年后進展為高血壓時血液中均存在高水平的胰島素，由此說明先發(fā)生交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進，再發(fā)生胰島素抵抗，且二者有因果聯(lián)系。Jamerson等[9]選擇健康的非高血壓患者，用加壓袖帶纏繞于受試者下肢，以減少靜脈回心血流，進而減弱心肺牽張感受器抑制交感神經(jīng)活性，結(jié)果顯示上肢血管收縮，血漿去甲腎上腺素顯著增加，骨骼肌攝取糖原能力明顯下降，血搪水平升高，這就說明了當激活交感神經(jīng)時，局部微循環(huán)也隨之改變，同時胰島素敏感性降低了。Lembo等[10]也通過臨床實驗所證實了上述結(jié)論，這可能是因為激活交感神經(jīng)后，毛細血管床密度降低，血管收縮，開放的毛細血管床的數(shù)量減少了，而骨骼肌的葡萄糖和胰島素供應增加，利用血糖隨之下降，最終導致這些靶器官對胰島素不敏感，即胰島素抵抗。

代謝綜合征患者交感神經(jīng)的基礎(chǔ)興奮性要高于正常人群，對血糖等刺激因素反應遲鈍。胰島素抵抗時，因為高胰島素血癥和高瘦素血癥，交感神經(jīng)被激活，無論是基礎(chǔ)狀態(tài)，還是受血糖刺激后，交感神經(jīng)的興奮性均增強了。作為代償，激活交感神經(jīng)也可以改善胰島素抵抗，但長期的交感神經(jīng)激活狀態(tài)會加重胰島素抵抗。Scherrer等[11]在給予受試者注射一定劑量的地塞米松后，通過地塞米松抑制垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，使胰島素急劇升高，而交感神經(jīng)興奮性消失；他們同時選擇了肥胖患者作為受試者，長期給予維持劑量的地塞米松時，發(fā)現(xiàn)可以明顯降低交感神經(jīng)的興奮性[12]，非肥胖患者則沒有發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮降低。上述研究均可證明，胰島素可以增加交感神經(jīng)興奮性，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，作用點可能位于下丘腦或垂體。

4 抗糖尿病藥物在原發(fā)性高血壓治療中的作用

雙胍類抗糖尿病藥物可以提高外周組織對葡萄糖的攝取利用、減輕胰島素抵抗。近年研究發(fā)現(xiàn)其還有輕度降壓作用[13]，可能與其改善胰島素抵抗、降低周圍血管阻力、改善動脈順應性有關(guān)。

2型糖尿病患者血管舒張功能減弱，有研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖有改善2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙、升高一氧化氮、降低縮血管因子內(nèi)皮素功能。

研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物對伴或不伴2型糖尿病患者有輕度降壓效果，可能與其作用靶點——過氧化物酶體增殖物激活受體γ與血管平滑肌細胞的功能以及血壓的調(diào)節(jié)有關(guān)，亦與其減輕胰島素抵抗、降低縮血管因子內(nèi)皮素產(chǎn)生亦有關(guān)。

5 高血壓合并胰島素抵抗的治療

5.1 生活方式改變是基礎(chǔ)干預治療措施

具體包括控制飲食、減重、適當鍛煉、戒煙酒，Esler[5]研究顯示代謝綜合征患者低熱量飲食12周，體重可以下降7％，同時去甲腎上腺素釋放量減少了約35％～40％，可以有效抑制交感神經(jīng)的過度激活狀態(tài)。

5.2 降壓藥物對胰島素抵抗的影響

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可抑制交感神經(jīng)過度興奮，增加胰島素的敏感性，并保護腎臟功能，減輕尿中漏出的微量白蛋白，可作為高血壓合并胰島素抵抗患者的首選用藥。研究發(fā)現(xiàn)長效鈣離子拮抗劑類（CCB）降壓藥物可以顯著改善胰島素抵抗患者的胰島素敏感性。大劑量利尿劑可加重糖尿病和胰島素抵抗。β受體阻滯劑存在加重胰島素抵抗、引起脂質(zhì)紊亂、掩蓋低血糖反應癥狀等不良作用。綜合上述原因目前多主張ACEI（或ARB）與CCB聯(lián)用，酌情應用小劑量利尿劑和選擇性β1受體阻滯劑。

5.3 治療代謝綜合征的新策略

Mahfoud等[14]使用經(jīng)導管腎動脈射頻消融治療了 37例頑固性高血壓伴或不伴糖調(diào)節(jié)受損患者，結(jié)果顯示腎動脈消融治療可以明顯降低血壓，同時患者的糖代謝及胰島素敏感性也得到了顯著改善，直接去腎臟交感神經(jīng)活性，可能成為未來治療代謝綜合征患者的新策略、新方法。

綜上所述，胰島素抵抗作為原發(fā)性高血壓的病理生理基礎(chǔ)，對高血壓病的診斷、治療及預防有著重要的意義，胰島素抵抗與交感神經(jīng)激活存在正反饋作用，可以通過減輕胰島素抵抗、阻止交感神經(jīng)的過度激活進一步防治高血壓。近年Despres等[15]學者認為胰島素抵抗對代謝綜合征起著有益的代償作用，還需深入的基礎(chǔ)和臨床研究來揭示其中的機制，從而發(fā)現(xiàn)防治高血壓病的更好的方法。

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